II型糖尿病性腎症における腎微小循環異常とそれを標的とした新たなる治療戦略-アンジオテンシンIIと活性酸素の役割-

II型糖尿病肾病的肾脏微循环异常及其新治疗策略 - 血管紧张素II和活性氧的作用 -

• 批准号: 15790136
• 负责人: 西山 成
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790136/
• 关键词: II型糖尿病性腎症; アンジオテンシンII; 酸化ストレス; 糸球体血行動態; NAD(P)Hオキシダーゼ; OLETFラット; AT_1受容体拮抗薬; アンジオテンシン変換酵素阻害薬; アンジオテンシン変換酵素阻害剤

II型糖尿病に対して適切な治療を行なわない場合、難治性腎症を併発して末期腎不全に陥る。本研究は、II型糖尿病性腎症の進展因子として腎症初期に観察される糸球体血行障害に注目し、その原因メカニズムとしてアンジオテンシンII(AngII)と酸化ストレスの関与を明らかにすることを目的とした。実験は糖尿病自然発症ラット(OLETFラット)を用いて行い、AT_1受容体拮抗薬であるオルメサルタンあるいはアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるテモカプリル(それぞれ餌に0.01%の割合で混合)を、糖尿病発症前の4週齢から11週齢のみの期間に投与し、引き続き通常腎不全を生じる50週齢まで無処置で飼育した。本研究により、OLETFラットでは糖尿病発症前(11週齢)よりすでに、腎臓組織内AngII産生・コラーゲン発現・NAD(P)Hオキシダーゼ発現・酸化ストレスの産生が亢進しており、糸球体血行動態異常が生じていることが証明された。また、重篤な腎症を生じる50週齢でも糸球体血行動態異常ならびに腎臓組織内AngII産生・コラーゲン発現・NAD(P)Hオキシダーゼ発現・酸化ストレスの産生の亢進が継続していることが明らかとなった。また、オルメサルタン・テモカプリルを糖尿病発症前の一定期間のみに投与したOLETFラット群は無処置群と同程度の血糖と血圧を示したものの、蛋白尿および腎臓組織コラーゲン発現は減少し、腎障害は持続的に抑制されていた。また、腎不全による死亡率もこれらの処置により著明に改善された。以上の結果より、OLETFラットでは糖尿病発症前に腎内AngIIと酸化ストレスの活性亢進が生じており、その期間のみにAngIIを阻害すると腎症の進展が持続的に抑制されることが明らかとなった。したがって、II型糖尿病発症前にAngII阻害薬を用いた積極治療により、腎症進展を永続的に抑制できる可能性が示唆された。

Type 2 diabetes に appropriate な treatment for て undergoing なわな なわな, refractory nephropathy を with て end-stage renal insufficiency に陥る. This study は, type II diabetic kidney disease の progress factor と し て kidney disease early に 観 examine さ れ る si sphere blood line handicap of に attention し, そ の reason メ カ ニ ズ ム と し て ア ン ジ オ テ ン シ ン II (AngII) と acidification ス ト レ ス の masato Ming ら を か に す る こ と を purpose と し た. Be 験 diabetic natural 発 は ラ ッ ト (OLETF ラ ッ ト) を with い て line い, AT_1 let body antagonism 薬 で あ る オ ル メ サ ル タ ン あ る い は ア ン ジ オ テ ン シ ン variations in enzyme inhibitor against tonic で あ る テ モ カ プ リ ル (そ れ ぞ れ に の 0.01% cut bait で mixed) を, diabetes 発 の 4 weeks before 齢 か ら 11 weeks 齢 の み の period Youdaoplaceholder0 is administered to に and introduced to 続 続 続 を usually, を students with renal insufficiency じる50 weeks 齢まで have no place to で feed た た. This study に よ り, OLETF ラ ッ ト で diabetic 発 は 齢 (11 weeks) before よ り す で に is crucial, kidney tissues, AngII produce コ ラ ー ゲ ン 発 now, NAD (P) H オ キ シ ダ ー ゼ 発 now, acidification ス ト レ ス の produce が hyperthyroidism し て お り, si sphere abnormal blood line dynamic が じ て い る こ と が prove さ れ た. Born ま た, Benedict な kidney disease を じ る 50 weeks 齢 で も si sphere abnormal blood line dynamic な ら び に routine renal tissues AngII produce · コ ラ ー ゲ ン 発 now, NAD (P) H オ キ シ ダ ー ゼ 発 now, acidification ス ト レ ス の produce の hyperthyroidism が 継 続 し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た, オ ル メ サ ル タ ン · テ モ カ プ リ ル diabetic 発 を の before during it is certain の み に cast with し た OLETF ラ ッ ト group は no 処 buy group と with の と blood sugar blood 圧 を shown し た も の の, proteinuria お よ び routine renal tissue コ ラ ー ゲ ン 発 は reduce し, renal handicap of は hold 続 に inhibit さ れ て い た. Youdaoplaceholder0, the mortality rate of renal insufficiency による れら treatment によ and <s:1> show that に improves された. の above results よ り, OLETF ラ ッ ト で within に kidney before diabetic 発 は AngII と acidification ス ト レ ス の active hyperthyroidism が raw じ て お り, そ の during の み に AngII を resistance against す る と の kidney disease progress が hold 続 に inhibit さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. し た が っ て, type II diabetes 発 before に AngII resistance against 薬 を with い た active treatment に よ り, kidney disease progress を yong 続 に inhibiting で き が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Akira Nishiyama: "Potential roles of interstitial adenosine in the regulation of renal hemodynamics."Biogenic Amines.. 21. 1897-1903 (2003)

Akira Nishiyama：“间质腺苷在肾血流动力学调节中的潜在作用。”生物胺.. 21. 1897-1903 (2003)

Time dependent transition of tempol sensitive reduction of blood pressure in angiotensin II induced hypertension.

血管紧张素 II 诱导的高血压中时间依赖性血压降低的时间依赖性转变。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Hypertens. 22
• 作者: 田熊;一敞;Kamide K et al.;Miwa Y et al.;Miwa Y et al.;Shoji Kimura;Shoji Kimura
• 通讯作者: Shoji Kimura

Akira Nishiyama: "The SOD mimetic tempol ameliorates glomerular injury and reduces MAPK activity in Dahl salt-sensitive rats."J.Am.Soc.Nephrol.. 15. 306-315 (2004)

Akira Nishiyama：“SOD 模拟 tempol 可改善 Dahl 盐敏感大鼠的肾小球损伤并降低 MAPK 活性。”J.Am.Soc.Nephrol.. 15. 306-315 (2004)

Akira Nishiyama: "Role of angiotensin II and reactive oxygen species in cyclosporine A-dependent hypertension."Hypertension.. 42. 754-760 (2003)

Akira Nishiyama：“血管紧张素 II 和活性氧在环孢素 A 依赖性高血压中的作用。”高血压.. 42. 754-760 (2003)

Hiroyuki Kobori: "Enhancement of intrarenal angiotensinogen in Dahl salt-sensitive rats on high salt diet."Hypertension.. 41. 592-597 (2003)

Hiroyuki Kobori：“高盐饮食对达尔盐敏感大鼠肾内血管紧张素原的增强。”高血压.. 41. 592-597 (2003)