トランスクリプトームの人為的操作による遺伝病の治療

通过人工操纵转录组治疗遗传病

• 批准号: 15H02505
• 负责人: 萩原 正敏
• 金额: $ 12.65万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H02505/
• 关键词: 創薬; CRISPR; iPS; スプライシング

本研究の目的は、スプライシング異常に起因するRNA 病を標的とした新規治療方法を創製することであり、関連する論文を２報、報告した。一つ目は、加齢黄斑変性症における病的な脈絡膜血管新生を抑制する化合物SRPIN803を同定した論文である（Molecular Pharmacology May 20, 2015 mol.114.097345）。SRPIN803は、SRPK1(SRSF protein kinase 1)とCK2 (Casein kinase 2)を同時に抑制することにより、リード化合物であるSRPIN340よりも強い病的血管新生作用を示した。加齢黄斑変性症のモデルマウスにおいて点眼による効果であり、臨床応用の可能性が示唆される報告である。二つ目は、メタボリックシンドロームにおける脂肪分化を抑制する化合物BINDYを同定した論文である（Bioorganic & Medicinal Chemistry 23:4434,2015)。BINDYは、リード化合物であるINDYよりも強いDYRK kinase阻害効果を有し、脂肪分化に重要な転写因子であるPPARγとC/EBPαの発現を抑制することにより、3T3-L1細胞の脂肪分化を抑制した。最近、DYRK1Bの機能獲得型の遺伝子変異がメタボリックシンドロームを増悪させる報告からも、BINDYがメタボリックシンドロームに効果を示す可能性が示唆された。

The purpose of this study is to report on the causes of abnormal RNA diseases and the development of new treatment methods. SRPIN803, a compound inhibiting choroidal angiogenesis in macular degeneration, was identified in the same paper (Molecular Pharmacology May 20, 2015 mol.114.097345). SRPIN803 inhibits SRPK1(SRSF protein kinase 1) and CK2 (Casein kinase 2) simultaneously, and SRPIN340 inhibits angiogenesis. The report shows the possibility of clinical use of macular degeneration. Two compounds, BINDY, which inhibit fat differentiation, are identified in this paper (Bioorganic & Medicinal Chemistry 23:4434, 2015). BINDY is a potent inhibitor of DYRK kinase, an important factor in adipogenesis, and an inhibitor of PPARγ and C/EBPα expression in 3T3-L1 cells Recently, DYRK1B's function acquisition type has been changed to include different options for selection, and BINDY has been changed to include different options for selection.

项目成果

RBM24 IS RESPONSIBLE FOR TISSUE-SPECIFIC ABERRANT SPLICING IN FAMILIAL DYSAUTONOMIA

RBM24 负责家族性自主神经失调中的组织特异性异常剪接

• 发表时间: 2015
• 作者: Kenji Ohe;Mayumi Yoshida;Kensuke Ninomiya;Maki Sakuma;Tomomi Usui;Takayuki Nojima;Naoyuki Kataoka;Masatoshi Hagiwara
• 通讯作者: Masatoshi Hagiwara

哺乳類の超長鎖遺伝子発現に必要である、RNA結合タンパク質によるmRNAプロセッシングと転写伸長活性化機構

哺乳动物极长基因表达所需的RNA结合蛋白的mRNA加工和转录延伸激活机制

• 发表时间: 2015
• 作者: 武内章英;飯田慶;二宮賢介;出縄政嗣;坪田智明;伊藤美佳子;大野欽司;萩原正敏
• 通讯作者: 萩原正敏

新規核内intron-retaining RNA の探索と解析

新型核内含子保留RNA的搜索和分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 二宮賢介;飯田慶;佐久間真紀;佐古有季哉;萩原正敏
• 通讯作者: 萩原正敏

変異ジストロフィン遺伝子に対するエクソンスキップ誘導活性を有する化合物の探索

寻找对突变肌营养不良蛋白基因具有外显子跳跃诱导活性的化合物

• 发表时间: 2015
• 作者: 佐古有季哉;二宮賢介;喜井勲;細谷孝充;萩原正敏
• 通讯作者: 萩原正敏

骨格筋における超長鎖遺伝子発現制御の分子機構の解明

阐明调节骨骼肌超长链基因表达的分子机制

• 发表时间: 2015
• 作者: 細川元靖;武内章英;谷端淳;武田伸一;萩原正敏
• 通讯作者: 萩原正敏