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Synthetic investigation of pathological phase separation of RNA-binding proteins

RNA结合蛋白病理相分离的综合研究

基本信息

批准号：
21H05042
负责人：
萩原正敏
金额：
$ 121.14万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-05 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

液-液相分離は化学分野では古くから知られた現象であるが、特に近年、KHドメインやRRM（RNA recognition motif）とLCドメインの双方を有する複数のRNA結合タンパク質が濃度依存的に相転移を起こしてハイドロゲル上の分巣集合体を形成するなど、細胞内のRNP下流形成モデルが示され、RNAバイオロジーの新しい研究対象として注目されるようになった。本研究では、我々が開発してきた技術・化合物と、液-液相分離を細胞内で観察・介入するケミカルバイオロジーの新しい研究手法を駆使して、新しい視点からSRタンパク質のリン酸化依存的スプライシング制御機構の新断面を開き、遺伝性疾患、ウイルス感染、がん等に伴う遺伝子発現の異常について病的相分離という新しい観点から分子病態に新解釈を提起することを目指す。近年勃興してきた液-液相分離による遺伝子発現制御機構の新解釈が、これらの疾患の分子病態をどこまで説明出来るのか、またその病的液-液相分離の是正が、新たな創薬理論となり得るのかという学術的「問い」に挑戦している。SRタンパク質SRSF1の液-液相分離状態をin vitro再構成系を構築することに成功し、その制御によりCOVID19のようなウイルス感染症や悪性腫瘍に対する効果的な薬剤を開発できる可能性が見出された。またCDK9阻害剤であるFIT-039を作用させることで、マウスモデルでKSHV陽性腫瘍細胞の増殖の顕著な抑制が認められたため、FIT-039がウイルス依存的な悪性腫瘍治療薬になり得る可能性が見出された。これによって、本研究から病的な液-液相分離状態の正常化を図る創薬を実現できる可能性が大きくなっている。

Liquid-liquid phase separation is a phenomenon of chemical separation, especially in recent years. Both KH and RRM (RNA recognition motif) and LC are involved in the formation of concentration-dependent phase shifts of multiple RNA binding molecules. RNP downflow in cells is also involved in the formation of new research objects. This study is aimed at developing new technologies, compounds, liquid-liquid phase separation, intracellular detection, intervention, and new research methods for controlling mechanisms, genetic diseases, and infections. The phase separation of molecular pathology and the occurrence of abnormal molecular pathology In recent years, the development and control mechanism of liquid-liquid phase separation has been developed, and the molecular pathology of the disease has been explained. The liquid-liquid phase separation state of SRSF1 in vitro reconstruction system was successfully constructed, and the possibility of developing the effective solvent for controlling COVID-19 infection and sexual tumors was revealed. CDK9 inhibitor FIT-039 inhibits proliferation of KSHV-positive tumor cells, and the possibility of FIT-039-dependent tumor therapy is discussed. The normalization of liquid-liquid phase separation in this study is likely to occur.

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

実験医学増刊セントラルドグマの新常識

实验医学特刊：中心法则的新常识

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Huang;S.;Yamaji;N.;Konishi;N. and Ma;J. F.;ソン・チホン,村田和義;小西範幸・馬　建鋒;小西範幸・馬建鋒;馬建鋒;萩原正敏;武内章英;松島慎吾;武内章英
通讯作者：
武内章英

人工知能と化学的介入によるスプライシングコード解読から深部イントロンのVUS解明へ

从破译剪接代码到利用人工智能和化学干预阐明深层内含子中的 VUS

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
青柳翔太;蓑輪陽介;乾聡介;中川朋;朝賀我夢;坪田誠;芦田昌明;萩原正敏
通讯作者：
萩原正敏

Future Forum- Looking towards the next decade of chemical biology

未来论坛——展望化学生物学的下一个十年

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Akter Eilma;Tasaki Yukihiro;Mori Yusuke;Nakai Kazuki;Hachiya Kazuki;Lin Hancheng;Konno Masamitsu;Kamasaki Tomoko;Tanabe Kenji;Umeda Yumi;Yamano Shotaro;Fujita Yasuyuki;Kon Shunsuke;萩原正敏
通讯作者：
萩原正敏

スプライシング制御化合物による腫瘍免疫原性の向上

利用剪接调节化合物提高肿瘤免疫原性