致死性不整脈発症の分子基盤に関する調査・研究

致死性心律失常发生的分子基础调查研究

基本信息

批准号：
15639007
负责人：
平岡昌和
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

QT延長症候群2型(LQT2)例でのHERG遺伝子変異の機能解析から、変異部位により異なる電流抑制機序を示すこと、C端側変異ではチャネル蛋白の膜移送欠陥を呈すること、またBrugada型心電図所見を呈しない特発性心室細動でのNaチャネル遺伝子変異と機能低下の特異性を明らかにし、我が国症例でのQT延長症候群とBrugada症候群の変異と機能変化の特徴につき調査した(平岡)。不整脈症例の遺伝子解析からQT延長症候群10例、特発性心室細動2例、カテコラミン感受性心室頻拍1例に新たな遺伝子変異を見出した。その多くは諸外国での変異とは異なり、フレームシフトが6例と多く、我が国症例の特徴と考えられた(木村)。特発性心室細動例に認めたSCN5A変異・S1710Lはチャネル孔部のアミノ酸置換であり、その機能解析を行いゲート機構のみでなく、イオン選択性やI群抗不整脈薬の作用経路にも変化を生じていることを明らかにした(蒔田)。QT延長症候群の遺伝子解析から13例に新たな変異を見出し、アンダーセン症候群の1例でKCNJ2の変異と機能低下としてDominant negative suppressionを認めた。QT延長症候群の動物モデルにて心電図変化の特徴、Brugada症候群症例でのI群薬によるST上昇、心室細動の誘発を確認した(相澤)。Brugada症候群8家系にSCN5A・5種類のミスセンス変異を見出し、有症候群と無症候群間では変異の有無は、電気生理学検査による心室細動誘発率、心事故発生率にも有意差は認めず、SCN5A変異は病因としては重要であるが、予後予測因子とはなりえないことを示唆した(萩原)。QT延長症候群の遺伝子解析からKCNQ1とKCNH2に変異を認め、その機能解析から機能異常の程度と臨床症状の重篤度が良く一致する例が認められた(山口)。薬剤誘発性後天性QT延長症候群においてKチャネル遺伝子の変異や多型を検出し、それらの多くは機能発現を認めるか軽度の機能低下のみが認められ、軽微な臨床症状を一部説明することを明らかにした(堀江)。動物の組織標本を用いて、QT延長症候群のモデルを作製、心電図波形の特徴や薬物に対する反応性の違い、臨床例での遺伝子変異と臨床症状、薬物反応の違いなどを明らかにした(清水)。

长QT综合征2型（LQT2）病例中HERG基因突变的功能分析揭示了当前抑制的机制，取决于突变位点，C-END突变中通道蛋白质膜转移的缺陷以及Na通道基因突变的特异性和缺乏性和缺乏性以及表现性的外在纤维化表现为brugigarial brugigrial brugagription brugigribal brugagrigation brugagription brugightion brugigription na通道突变。在日本病例（Hiraoka）中，长QT综合征和Brugada综合征的功能变化。心律失常病例的遗传分析显示，长长的QT综合征，2例特发性心室纤维化病例和1例对儿茶酚胺敏感的心室心动过速。与其他国家的突变不同，大多数案件的框架有6例，这被认为是日本案件的特征（kimura）。在特发性心室纤维化病例中观察到的SCN5A突变S1710L是通道孔中的氨基酸取代，功能分析表明，不仅栅极机制，而且离子选择性的变化和I组I抗心律阻滞药物（Makida）的动作途径。长QT综合征的遗传分析显示，在13例病例中发现了新的突变，并且在Andersen综合征的一种情况下，将显性阴性抑制视为突变和功能下降。在长长QT综合征的动物模型中，我们证实了心电图变化的特征，I组药物引起的ST的增加以及在Brugada综合征（Aizawa）的情况下诱导心室纤维化的特征。我们在八个患有布鲁加达综合征的家族中发现了SCN5A和五种类型的错义突变，并且由于电生理学检查而引起的综合征和无徒症状在存在或不存在突变的情况下没有显着差异，并且表明SCN5A突变很重要，但不能作为病原体，但不能是预后预测者（Hagiwara）。长QT综合征的遗传分析显示KCNQ1和KCNH2的突变，功能分析表明，功能异常和临床症状的严重程度是一致的（Yamaguchi）。我们在药物诱导的长期QT综合征中检测到K通道基因中的突变和多态性，并揭示了其中许多显示功能性表达或仅表现出轻度的功能下降，部分解释了较小的临床症状（HORIE）。使用动物组织标本，我们为长QT综合征创建了一个模型，并揭示了心电图波形特征的差异，药物反应性，遗传突变和临床病例中的临床症状的差异以及药物反应的差异（Shimizu）。