心臓血管系におけるチャネル病の発症と成因に関する調査・研究

心血管系统离子通道病变的发生及原因的调查研究

• 批准号: 12897010
• 负责人: 平岡 昌和
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12897010/
• 关键词: QT延長症候群; チャネル遺伝子; 特発性心室細動; Ca感受性; Ca遊離チャネル; Gap junction; 電気的リモデリング; 分化誘導

遺伝性QT延長症候群のチャネル遺伝子変異による機能障害の程度と抑制機序の違い、臨床像の差異を明らかにした(平岡、堀江)。特発性心室細動のBrugada症候群の全国調査を行い、類似の症例が約1000例近いこと、Brugada症候群を含む特発性心室細動に認められたNaチャネル遺伝子変異の機能低下を見出した(平岡、蒔田)。Brugada症候群に特異的な心電図右胸部誘導でのST上昇の機序を検討、一過性外向き電流の増大、Na電流・Ca電流の減少の関与を明らかにした(清水)。心筋特異的に発現するミオシン軽鎖リン酸化酵素サブユニットが心筋収縮のCa感受性を亢進させ、これを高発現するトランスジェニックマウスの一部に心肥大、徐脈と突然死を認め、Ca感受性亢進が心肥大・不整脈発生の原因となりうることを明らかにした(木村)。遺伝性高血圧疾患・Liddle症候群につき、上皮型Naチャネル(ENaC)の遺伝子変異を解析して、.サブユニットや.サブユニット遺伝子に変異を認めた(佐々木)。心筋小胞体Ca遊離チャネルやその結合蛋白質の心筋特異的遺伝子改変マウスを作成、機能を解析した(大津)。パーキンソン病様症状を示すwvマウスの原因遺伝子であるG蛋白質制御型(K_G)チャネル分子Kir3.2はG蛋白質非感受性であるが、PDZ蛋白質共存下で感受性を示し、その相互作用はチャネルの活性を制御することが推測された(稲野辺)。容積調節能(RVD)に関与する容積調節性Clチャネルの活性異常が虚血性心筋細胞死やアポトーシス発生に関与する知見を見いだした(岡田)。発作性心房細動の電気的リモデリングは2相性Kv1.5チャネル発現変化を示し、早期相のKv1.5チャネル発現はCAMKIIおよびp38MAPK燐酸化を介したCREB燐酸化、後期相はFos/Jun蛋白生成によるAP-1による転写促進に関連した(山下)。ヒト心房筋細胞の再分極相に働く一過性K電流(Ito)、ultra rapid型K電流(IKur)に対し、新規抗不整脈薬・NIP-141はIKurにはIC50値が5μMとIto(17μM)より低濃度で抑制した(萩原)。右室肥大(RVH)・左室肥大(LVH)ラットを用い圧負荷心肥大に伴う心室筋gap junctionの発現・分布の変化(リモデリング)を検討、Connexin43(Cx43)は1)細胞長軸端の介在板部分に限局せず細胞全体に広く分布する、2)介在板中央部分の小型gap junctionが減少する、3)伝導の異方性が減弱した(児玉)。骨髄間葉系幹細胞由来の心筋芽細胞(CMG細胞)を分化誘導し、分化誘導の時期により活動電位波形やチャネル発現が変化した(小川)。

Heritage 伝 sex extended QT syndrome の チ ャ ネ ル heritage 伝 sub - different に よ る function handicap of の degree と inhibit machine sequence の violations い, the difference of clinical like の を Ming ら か に し た (okada, gen-gian). , ventricular 発 fine dynamic の Brugada syndrome の national survey line を い, similar の が about 1000 nearly い こ と, Brugada syndrome contains を む 発 ventricular fine dynamic に recognize め ら れ た Na チ ャ ネ ル heritage 伝 sub - low vision の function を shows し た (okada, phuong field). The に specific な electrocardiogram of Brugada syndrome induces で <s:1> ST elevation <e:1> in the right chest を検 sequence, transient outward <s:1> current <e:1> increase, Na current · Ca current <e:1> decrease <e:1> is related to を ら に た た た た た た た た た た た た た た た た(qingshui). Heart muscle specific に 発 now す る ミ オ シ ン 軽 lock リ ン acidification enzyme サ ブ ユ ニ ッ ト が heart muscle 収 shrinkage の Ca susceptibility を hyperthyroidism さ せ, こ れ を high 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の a pulse と に heart hypertrophy and xu suddenly death を recognized め, Ca susceptibility hyperthyroidism が heart hypertrophy, not the whole pulse 発 raw の reason と な り う る こ と を Ming ら か に し た (kimura " Heritage high blood 圧 伝 sex disease, Liddle syndrome に つ き, epithelial Na チ ャ ネ ル (ENaC) の heritage 伝 sub - different analytical し を て,. サ ブ ユ ニ ッ ト や. サ ブ ユ ニ ッ ト heritage 伝 son に - different を recognize め た (zc 々 wood). Small heart muscle cell body Ca free チ ャ ネ ル や そ の binding protein の traces of heart muscle specific 伝 child change - マ ウ ス, function analytical し を を た (dajin). パ ー キ ン ソ ン symptoms を others in す wv マ ウ ス の reason but 伝 child で あ る G protein system royal type (K_G) チ ャ ネ ル molecular Kir3.2 は G protein than sensibility で あ る が, PDZ proteins under the coexistence で susceptibility を し, そ の interaction は チ ャ ネ ル の を active suppression す る こ と が speculation さ れ た (稲 wild 辺). Can adjust volume (RVD) に masato and す る volume of regulatory Cl チ ャ ネ ル の activity exception が virtual hemorrhagic heart muscle cells die や ア ポ ト ー シ ス 発 raw に masato and す る know see を い だ し た (okada). 発 for sexual atrium fine dynamic の electric 気 リ モ デ リ ン グ は 2 phase Kv1.5 チ ャ ネ ル 発 now - the を し, early phase の Kv1.5 チ ャ ネ ル 発 now は CAMKII お よ び p38MAPK 燐 acidification を interface し た after CREB 燐 acidification, the late phase は Fos protein/Jun generated に よ に る AP - 1 よ る planning write promote に masato even し た ( At the foot of the mountain. ヒ ト atrial muscle cells の polarization phase に 働 く transient current K (Ito), ultra rapid current type K (IKur) に し polices, the new rules, not the whole pulse 薬 NIP - 141, は IKur に は IC50 numerical が 5 microns と Ito (17 microns) よ り low concentration で inhibit し た (best). Right ventricular hypertrophy (RVH) · left ventricular hypertrophy (LVH)ラットを with <s:1> pressure load cardiac hypertrophy に accompanied by う ventricular tendon gap junction <s:1> occurrence and distribution <s:1> change (リモデリ グ グ)を検 discussed, Connexin43(Cx43) 1) the long axis end of the cell is <s:1> localized in the plate part に limited せず, the whole に broad く is distributed する, 2) the central part of the plate is <s:1> small gap junctionが reduces する, 3)伝 anisotropy が weakens 児 た(児 jade). Department of bone marrow mesenchymal stem cell origin の heart muscle cells (CMG) を bud cells differentiation inducing し, induction period の に よ り activity potential waveform や チ ャ ネ ル 発 が now - the し た (ogawa).

项目成果

Makita N: "Cardiac Na^+ channel dysfunction in the Brugada syndrome is aggravated by β1 Subunit"Circulation. 101. 54-60 (2000)

Makita N：“Brugada 综合征中的心脏 Na^+ 通道功能障碍因 β1 亚基而加重”循环。

Arimura T: "Characterization of human nebulette gene : A polymorphism in an actin-binding motif is associated with non-familial idiopathic dilated cardiomyopathy."Hum Genet. 107. 440-451 (2000)

Arimura T：“人类星云基因的表征：肌动蛋白结合基序的多态性与非家族性特发性扩张型心肌病相关。”Hum Genet。

Matsuoka,T: "C-Terminal tails of sulfonylurea receptors control ADP-induced activation and diazoxide modulation of ATP-sensitive K^+ channels."Circ.Res.. 87. 873-880 (2000)

Matsuoka,T：“磺酰脲类受体的 C 末端尾部控制 ADP 诱导的激活和二氮嗪对 ATP 敏感 K^ 通道的调节。”Circ.Res.. 87. 873-880 (2000)

Fujita,S: "A regulator of G protein signalling (RGS) protein confers agonist-dependent relaxation gating to a G protein-gated K^+ channel."J Physiol. 526. 341-347 (2000)

Fujita,S：“G 蛋白信号传导 (RGS) 蛋白的调节剂赋予 G 蛋白门控 K^ 通道激动剂依赖性松弛门控。”J Physiol。

Maeno E: "Normotonic cell shrinkage due to disordered volume regulation is an early prerequisite to apoptosis."Proc Natl Acad Sci USA. 97. 9487-9492 (2000)

Maeno E：“由于体积调节紊乱导致的正常细胞收缩是细胞凋亡的早期先决条件。”Proc Natl Acad Sci USA。