心臓血管系におけるチャネル病の発症と成因に関する調査・研究

心血管系统离子通道病变的发生及原因的调查研究

基本信息

批准号：
12897010
负责人：
平岡昌和
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

遺伝性QT延長症候群のチャネル遺伝子変異による機能障害の程度と抑制機序の違い、臨床像の差異を明らかにした(平岡、堀江)。特発性心室細動のBrugada症候群の全国調査を行い、類似の症例が約1000例近いこと、Brugada症候群を含む特発性心室細動に認められたNaチャネル遺伝子変異の機能低下を見出した(平岡、蒔田)。Brugada症候群に特異的な心電図右胸部誘導でのST上昇の機序を検討、一過性外向き電流の増大、Na電流・Ca電流の減少の関与を明らかにした(清水)。心筋特異的に発現するミオシン軽鎖リン酸化酵素サブユニットが心筋収縮のCa感受性を亢進させ、これを高発現するトランスジェニックマウスの一部に心肥大、徐脈と突然死を認め、Ca感受性亢進が心肥大・不整脈発生の原因となりうることを明らかにした(木村)。遺伝性高血圧疾患・Liddle症候群につき、上皮型Naチャネル(ENaC)の遺伝子変異を解析して、.サブユニットや.サブユニット遺伝子に変異を認めた(佐々木)。心筋小胞体Ca遊離チャネルやその結合蛋白質の心筋特異的遺伝子改変マウスを作成、機能を解析した(大津)。パーキンソン病様症状を示すwvマウスの原因遺伝子であるG蛋白質制御型(K_G)チャネル分子Kir3.2はG蛋白質非感受性であるが、PDZ蛋白質共存下で感受性を示し、その相互作用はチャネルの活性を制御することが推測された(稲野辺)。容積調節能(RVD)に関与する容積調節性Clチャネルの活性異常が虚血性心筋細胞死やアポトーシス発生に関与する知見を見いだした(岡田)。発作性心房細動の電気的リモデリングは2相性Kv1.5チャネル発現変化を示し、早期相のKv1.5チャネル発現はCAMKIIおよびp38MAPK燐酸化を介したCREB燐酸化、後期相はFos/Jun蛋白生成によるAP-1による転写促進に関連した(山下)。ヒト心房筋細胞の再分極相に働く一過性K電流(Ito)、ultra rapid型K電流(IKur)に対し、新規抗不整脈薬・NIP-141はIKurにはIC50値が5μMとIto(17μM)より低濃度で抑制した(萩原)。右室肥大(RVH)・左室肥大(LVH)ラットを用い圧負荷心肥大に伴う心室筋gap junctionの発現・分布の変化(リモデリング)を検討、Connexin43(Cx43)は1)細胞長軸端の介在板部分に限局せず細胞全体に広く分布する、2)介在板中央部分の小型gap junctionが減少する、3)伝導の異方性が減弱した(児玉)。骨髄間葉系幹細胞由来の心筋芽細胞(CMG細胞)を分化誘導し、分化誘導の時期により活動電位波形やチャネル発現が変化した(小川)。

我们揭示了由于遗传长QT综合征中通道基因突变引起的功能障碍和抑制机制的差异，以及临床表现的差异（Hiraoka，Horie）。我们在特发性心室纤维化中对布鲁加达综合征进行了全国性调查，发现发现了近1,000例类似病例，并且在特发性心室纤维化中观察到的Na通道基因突变的功能，包括Brugada综合征（Hiraoka，Makida，Makida）。我们研究了特定于Brugada综合征的右胸腔ECG诱导中ST升高的机理，并揭示了Na和Ca Currents（Shimizu）的外向电流瞬时增加的参与。在心肌中专门表达的肌球蛋白轻链磷酸烯酶亚基增强了心肌收缩的Ca敏感性，以及一些表达此类心脏肥大，蓬松性和突然死亡的转基因小鼠的敏感性，表明CA的敏感性提高会引起心脏肥大和心脏肥大和心脏的心脏（Kimhythmia）。对于Liddle综合征，分析了上皮型Na通道（ENAC）中的遗传突变，并在.subunit和.subunit基因（Sasaki）中观察到突变。心肌内质网Ca自由通道及其结合蛋白的遗传修饰小鼠被创建并分析其功能（OTSU）。 G蛋白调节的（K_G）通道分子KIR3.2是表现出帕金森氏病的WV小鼠中的致病基因，是G蛋白不敏感的，但在PDZ蛋白的存在下易感，并且据推测，其相互作用调节了通道活性（Inanobe）。我们发现发现参与体积调节能力（RVD）的体积调节的CL通道的异常活性与缺血性心肌细胞死亡和凋亡发展有关（OKADA）。阵发性心房纤维化的电重塑表现出双相KV1.5通道表达，早期KV1.5通道表达通过CAMKII介导的CREB磷酸化和p38mapk磷酸化，并且晚期阶段与FOS/JUN Protein Gertenina Instrapen（Yamashashita）相关。与瞬时K电流（ITO）和超快速K电流（IKUR）相比，新型抗心律失常药物NIP-141抑制了5μM的IC50值，该值低于ITO（17μM），该值在人心房肌细胞（Hagiwara）的复极化阶段作用。我们研究了由于右心肥大（RVH）大鼠（LVH）中压力负载的心脏肥大引起的心室肌肉间隙连接的表达和分布的变化。 connexin43（CX43）为1）未定位在长轴端的板间部分，但在整个细胞中广泛分布，2）板的中央部分中心部分的小间隙连接减少，3）3）传导的各向异性被减弱（Kodama）。在源自骨髓间充质干细胞的心肌成肌细胞（CMG细胞）中诱导分化，并且根据分化诱导的时间（Ogawa），动作电位波形和通道表达发生了变化。