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Regulation and function of cytoskeleton reorganization by signaling molecules in hematopoietic cells.

造血细胞中信号分子对细胞骨架重组的调节和功能。

基本信息

批准号：
17590437
负责人：
TANAKA Yoshihiko
金额：
$ 2.18万
依托单位：
KYUSHU UNIVERSITY
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

Cytoskeleton reorganization regulates cell polarity, migration and signal transduction in various cells, but the precise role in hematopoietic cells is still unclear. In this study, we focused on several aspects of the regulation and function of cytoskeleton reorganization molecules, such as DOCK2,Vavl, and SLAT, in hematopoietic cell activation. We found that DOCK2 deficiency causes marked reduction of Val4 NKT cells in the thymus, liver, and spleen. Studies using bone marrow chimeras indicated that development of Val4 NKT cell requires DOCK2 expression in T cell precursors, but not in APCs. We also reported that DOCK2 regulates motility and polarity during neutrophil chemotaxis. In DOCK2-deficient neutrophils, chemoattractant-induced activation of both Rac1 and Rac2 were severely impaired, resulting in the loss of polarized accumulation of F-actin and phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP_3) at the leading edge. These results indicate that during neutrophil chemotaxis DOCK2 regulates leading edge formation through PIP_3-dependent membrane translocation and Rac activation. In addition, we showed that Vavl is selectively required for IL-4 and c-Maf expression, a requirement reflecting, at least in part, the dependence of c-Maf expression of Ca^<2+>/NFAT signaling. Finally, we found that SLAT regulates Th1 and Th2 lung inflammatory responses by controlling Ca^<2+>/NFAT signaling. Thus, we demonstrated several critical aspects for cytoskeleton reorganization in hematopoietic cells using a combination of biochemical and genetic approaches. Future work should be aimed at defining the precise mechanisms through which these molecules regulate the function of cytoskeleton reorganization.

细胞骨架重组调节细胞极性、迁移和信号转导，但在造血细胞中的确切作用尚不清楚。在本研究中，我们集中在几个方面的调控和功能的细胞骨架重组分子，如DOCK 2，Vavl，和SLAT，在造血细胞活化。我们发现DOCK 2缺乏导致胸腺、肝脏和脾脏中Val 4 NKT细胞显著减少。使用骨髓嵌合体的研究表明，Val 4 NKT细胞的发育需要在T细胞前体中表达DOCK 2，而不是在APC中表达。我们还报道了DOCK 2在中性粒细胞趋化过程中调节运动性和极性。在DOCK 2缺陷的中性粒细胞中，趋化因子诱导的Rac 1和Rac 2的激活严重受损，导致F-肌动蛋白和磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP_3）在前缘的极化积累的损失。这些结果表明，在中性粒细胞趋化过程中，DOCK 2通过PIP_3依赖的膜转位和Rac激活来调节前缘形成。此外，我们还发现Vavl是IL-4和c-Maf表达的选择性需要，这种需要至少部分反映了Ca^2+/NFAT信号传导对c-Maf表达的依赖性。最后，我们发现SLAT通过控制Ca^2+/NFAT信号通路调节Th 1和Th 2型肺部炎症反应。因此，我们证明了几个关键方面的细胞骨架重组造血细胞使用生化和遗传学的方法相结合。未来的工作应旨在确定这些分子调节细胞骨架重组功能的确切机制。

项目成果

期刊论文数量（31）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

リンパ球の運動性を制御する分子DOCK2

DOCK2，一种控制淋巴细胞运动的分子

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
医学のあゆみ 213
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規
通讯作者：
福井宣規

DOCK2 is required for chemokine-promoted human T lymhocyte adhesion under shear stress mediated by the integnin α4β1.

在整合素 α4β1 介导的剪切应力下，趋化因子促进人 T 淋巴细胞粘附需要 DOCK2。