バイオ医薬品の脳内デリバリーを高効率化する嗅粘膜集積性・透過性キャリアの開発

开发嗅觉粘膜累积和可渗透载体，用于高效脑部递送生物药物

• 批准号: 22H01882
• 负责人: 通阪 栄一
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H01882/
• 关键词: 脳内デリバリー; バイオ医薬品; 経鼻投与; エマルション

本課題では，バイオ医薬品（タンパク質）を脳へ送達させる方法として鼻腔内嗅粘膜からの吸収に注目し，そのデリバリー効率の改善技術の開発を検討した。この薬物デリバリーの障壁となるのが嗅粘膜上皮細胞層である。そこで，粘膜上皮細胞層の透過を向上させる界面活性剤から構成された脂溶性ナノ集合体の利用を検討した。この集合体を鼻腔上部の嗅粘膜へ集積することで効率的にタンパク質を脳内デリバリーできると考え，嗅粘膜集積性が期待できる固体微粒子をキャリアとして鼻腔内へ噴霧し，嗅粘膜へ輸送，そして嗅粘膜にある粘液との接触で脳への移行に適した脂溶性集合体を含む微細エマルションを速やかに形成するシステムの構築を目指した。まず，粘液で速やか微細エマルションを形成する固体粒子の調製を試みた。粘液での自発的エマルション形成には，親水性高分子から形成した多孔性粒子を利用した。粒子調製に噴霧凍結乾燥を用いることで，鼻腔への噴霧に適した数十μmの多孔質粒子を得ることができた。植物油を多孔性高分子へ封入し，水との接触で微細エマルションを形成する条件を検討した。高分子としては，十分な粒子強度を有し，乳化剤としても作用することが確認されたオイドラギット使用した。この粒子へ添加剤としてマンニトールを混合すると，乳化速度が向上し，エマルション粒子径も大幅に小さくなることが確認された。さらに，植物油へ親水性界面活性剤を混合すると，その効果はより大きくなることも判明した。この見当から得られた微細エマルションへ脂溶性集合体を封入することで，嗅粘膜上皮細胞層からのタンパク質吸収の効率化が期待される。一方で，固体粒子を嗅粘膜へ集積するための粒子噴霧条件を鼻腔内輸送シミュレーション解析から検討した。粒子径，密度，噴霧速度と角度が粒子の鼻腔内分布に影響することが確認されたため，粒子設計とデバイスの選択へ反映させたいと考えている。

This topic で は, バ イ オ medical 薬 product (タ ン パ ク qualitative) を 脳 へ served さ せ る method と し て nasal olfactory mucosa within か ら の suction 収 に attention し, そ の デ リ バ リ ー sharper rate の improve technical の 発 opened を beg し 検 た. <s:1> <s:1> drugs デリバリ <s:1> barrier となる が が olfactory mucosal epithelial cell layer である. の そ こ で, mucosal epithelial layer through を upward さ せ る interface active tonic か ら constitute さ れ た fat-soluble ナ ノ aggregate の using を beg し 検 た. こ の aggregate を upper nasal の olfactory mucosa へ set product す る こ と で sharper rate に タ ン パ ク qualitative を 脳 within デ リ バ リ ー で き る と え, olfactory mucosa set multiplicative が expect で き る solid particles を キ ャ リ ア と し て へ inside nasal cavity spray し, olfactory mucosa へ conveyor, そ し て olfactory mucosa に あ る mucus と の contact で 脳 へ の transitional に optimum し た fat-soluble collection contains を む subtle エ マ ル シ ョ ン を speed や か に form す る シ ス テ ム の build を refers し た. ま ず, mucus で speed や か imperceptible エ マ ル シ ョ ン を form す る solid particle の modulation を try み た. The self-generated エ エ ショ ショ ショ of the mucus で <s:1> forms に に, the hydrophilic polymer ら forms た た porous particles を utilize た. Particle modulation に spray freeze drying を with い る こ と で, nasal へ の spray に optimum し た tens of microns の porous particle を must る こ と が で き た. Vegetable oil を porous polymer へ し, sealed water と の contact で imperceptible エ マ ル シ ョ ン を form す る conditions を beg し 検 た. Polymer と し て は, very な particle strength を し, emulsifying tonic と し て も role す る こ と が confirm さ れ た オ イ ド ラ ギ ッ ト use し た. こ の particle へ add tonic と し て マ ン ニ ト ー ル を mixed す る と, emulsifying speed が し upwards, エ マ ル シ ョ ン も に substantially smaller particle diameter さ く な る こ と が confirm さ れ た. さ ら に, vegetable oil へ hydrophilic surface active を mixed す る と, そ の unseen fruit は よ り big き く な る こ と も.at し た. こ の see when か ら have ら れ た imperceptible エ マ ル シ ョ ン へ fat-soluble aggregate を す sealed る こ と で, olfactory mucosa epithelial layer か ら の タ ン パ ク mass absorption 収 の sharper rate change が expect さ れ る. で a party, the solid particle を olfactory mucosa へ set product す る た め の particle を nasal spray conditions in conveying シ ミ ュ レ ー シ ョ ン parsing か ら beg し 検 た. Particle diameter, density, the spray Angle velocity と が particle の に effects of nasal す る こ と が confirm さ れ た た め, particle design と デ バ イ ス の sentaku へ reflect さ せ た い と exam え て い る.