Transcriptional repressor RP58 and its mechanism to inhibit brain aging

RP58ヘテロマウスは２ヶ月令では野生型と同じ認知機能（物体位置テスト）を示すが、４－５ヶ月令では野生型は同程度の認知機能を示すにもかかわらず、野生型の老化レベル（１年―半年）に低下する。RP58ヘテロマウスはその時期（４－５ヶ月）では、海馬CA1 領域におけるガンマ波の著明な減弱、歯状回では、mossy細胞での二本鎖DNAの断片蓄積、ミクログリアの活性化など、脳老化の表現型がみられた。さらに、DNA修復遅延、ミトコンドリア形態異常など、老化の本質に関わる変化を見出している。従って、RP58は脳の発達ばかりでなく、脳の機能維持にも必須であり、加齢によるRP58の発現低下は脳機能低下を惹起することが推察された。しかし、RP58ヘテロマウスのこの早期の認知機能低下が、発達期のRP58発現低下に原因があるのか、老化なのかを明らかにするために、発達期の影響を除く系を確立した。RP58の上流にtetO配列を挿入したマウスとactin-tTS発現マウスを交配し、Doxを２ヶ月令で除去し、全身でRP58を減少させることに成功した。その場合、４ヶ月令で海馬歯状回において、ssDNAが増加し、ヘテロマウス同様に、老化が早まったことが示唆された。従って、RP58が減少することで、老化が亢進することが示唆された。

RP58ヘテロマウスは２ヶ月令では野生型と同じ認知機能（物体位置テスト）を示すが、４－５ヶ月令では野生型は同程度の認知機能を示すにもかかわらず、野生型の老化レベル（１年―半年）に低下する。RP58ヘテロマウスはその時期（４－５ヶ月）では、海馬CA1 領域におけるガンマ波の著明な減弱、歯状回では、mossy細胞での二本鎖DNAの断片蓄積、ミクログリアの活性化など、脳老化の表現型がみられた。さらに、DNA修復遅延、ミトコンドリア形態異常など、老化の本質に関わる変化を見出している。従って、RP58は脳の発達ばかりでなく、脳の機能維持にも必須であり、加齢によるRP58の発現低下は脳機能低下を惹起することが推察された。しかし、RP58ヘテロマウスのこの早期の認知機能低下が、発達期のRP58発現低下に原因があるのか、老化なのかを明らかにするために、発達期の影響を除く系を確立した。RP58の上流にtetO配列を挿入したマウスとactin-tTS発現マウスを交配し、Doxを２ヶ月令で除去し、全身でRP58を減少させることに成功した。その場合、４ヶ月令で海馬歯状回において、ssDNAが増加し、ヘテロマウス同様に、老化が早まったことが示唆された。従って、RP58が減少することで、老化が亢進することが示唆された。