Transcriptional repressor RP58 and its mechanism to inhibit brain aging

转录抑制因子RP58及其抑制脑衰老的机制

• 批准号: 22H02729
• 负责人: 岡戸 晴生
• 金额: $ 10.9万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02729/
• 关键词: 転写抑制因子; RP58; 老化; ssDNA; Mossy細胞; アルツバイマー病; 認知機能

RP58ヘテロマウスは２ヶ月令では野生型と同じ認知機能（物体位置テスト）を示すが、４－５ヶ月令では野生型は同程度の認知機能を示すにもかかわらず、野生型の老化レベル（１年―半年）に低下する。RP58ヘテロマウスはその時期（４－５ヶ月）では、海馬CA1 領域におけるガンマ波の著明な減弱、歯状回では、mossy細胞での二本鎖DNAの断片蓄積、ミクログリアの活性化など、脳老化の表現型がみられた。さらに、DNA修復遅延、ミトコンドリア形態異常など、老化の本質に関わる変化を見出している。従って、RP58は脳の発達ばかりでなく、脳の機能維持にも必須であり、加齢によるRP58の発現低下は脳機能低下を惹起することが推察された。しかし、RP58ヘテロマウスのこの早期の認知機能低下が、発達期のRP58発現低下に原因があるのか、老化なのかを明らかにするために、発達期の影響を除く系を確立した。RP58の上流にtetO配列を挿入したマウスとactin-tTS発現マウスを交配し、Doxを２ヶ月令で除去し、全身でRP58を減少させることに成功した。その場合、４ヶ月令で海馬歯状回において、ssDNAが増加し、ヘテロマウス同様に、老化が早まったことが示唆された。従って、RP58が減少することで、老化が亢進することが示唆された。

RP58 is the same cognitive function (object location) as wild-type aging (1 year to 6 months). RP58 is the first time to change the expression pattern (4-5 months). The expression pattern of CA1 in hippocampus is weakened. The DNA fragment accumulation in mossy cells is reduced. The expression pattern of aging is changed. In addition, DNA repair delays, morphological abnormalities, and changes related to the nature of aging have been identified. The RP58 has been found to be a necessity for maintaining its functionality. The RP58 has been found to be inefficient. The causes of early cognitive decline and the effects of aging on early cognitive decline and development were established. RP58's upstream tetO alignment was successfully achieved by mating with Dox and reducing RP58's overall size. For example, in the 4-month period, the hippocampus is in the middle of the brain, ssDNA is increased, and the brain is in the middle of aging. RP58 has been shown to decrease and age.