Molecular technologies for innovative peptide-based drug discovery

用于创新肽药物发现的分子技术

基本信息

批准号：
22H02748
负责人：
小林祐輔
金额：
$ 11.4万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

中分子ペプチド創薬が近年注目されており、抗腫瘍・感染症などの幅広い領域での応用が期待されている。しかし、これまでに得られたヒット化合物の多くは体内動態に改善の余地があり、臨床試験に適応可能な候補化合物をより高い確率で得るためには、ペプチドの代謝安定性や細胞内移行性を解決する新たな技術・方法論の開発が必要である。技術開発が立ち遅れている最大の理由は、ペプチド鎖を連結・修飾するための水系溶媒中で実施可能な反応が限られていることに起因する。そこで、申請者はハロゲン結合やカルコゲン結合などの水系溶媒中でも有効な相互作用を活用した新規反応剤を開発し、これまでに報告のないペプチド連結法・ペプチド修飾法を目指した。ハロゲン結合およびカルコゲン結合が反応剤の構造・機能にもたらす効果を検証すべく、下記の項目１）～４）により、反応剤分子設計の新概念を確立し、未踏の水中分子変換を達成する。１）種々のオルト位置換基を有するヨードニウムイリドの立体構造と反応性の評価、２）種々の置換基を有するベンゾチアゾールの立体構造と反応性の評価、３）アミドの水中N-グリコシル化反応の開発、４）チアゾール環連結型ペプチドカップリング反応の開発と応用項目１）～２）では、種々の置換基を有する超原子価ヨウ素反応剤やベンゾチアゾール反応剤を合成し、ハロゲン結合やカルコゲン結合がそれらの立体構造や反応性に与える影響を実験化学、計算化学の両面から解析する。項目３）では難易度の高いアミドの水中N-グリコシル化反応を達成し、ハロゲン結合による基質認識の威力を示す。項目４）では、これまでに報告されている手法では合成が困難であるチオペプチド天然物群の合成および活性評価を行い、開発した方法論の有用性を示す。

近年来，中等分子肽药物的发现引起了人们的关注，预计将在包括抗肿瘤和传染病在内的广泛领域中应用。但是，到目前为止获得的许多HIT化合物都有改善人体动态的空间，并且为了获得可以适应具有较高概率的临床试验的候选化合物，有必要开发新的技术和方法，以解决肽的代谢稳定性和细胞易位。技术开发延迟的主要原因是，在水性溶剂中可以进行有限的反应以连接和修改肽链。因此，申请人开发了一种新的反应物，该反应物即使在诸如卤素键和辣椒键的水性溶剂中也采用了有效的相互作用，旨在开发以前没有报道过的肽链接和肽修饰方法。为了验证卤素和chalcogen键对反应物的结构和功能的影响，使用项目1）至4）在水中建立了反应物分子设计的新概念。 1) Evaluation of the stereostructure and reactivity of iodonium ylides with various ortho-replacement groups, 2) Evaluation of the stereostructure and reactivity of benzothiazoles with various substituents, 3) Development of N-glycosylation reactions of amides in water, 4) Development and application of thiazole ring-linked peptide coupling reactions 1) to 2) Synthesize hypervalent碘反应剂和苯并噻唑反应物与各种取代基，并分析了卤素和chalcogen键对实验和计算化学的反应性的影响。项目3）实现了水中酰胺的极难的N-糖基化，表明卤素键识别底物的能力。项目4）通过进行硫代肽天然产物的合成和活性评估来证明开发方法的有用性，硫代肽天然产物很难使用先前报道的方法进行合成。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Syntheses, and Structural and Physical Properties of Axially Chiral Biaryl Dicarboxylic Acids Bearing Chalcogen Atoms

DOI：
10.1248/cpb.c22-00217
发表时间：
2022-09-01
期刊：
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
影响因子：
1.7
作者：
Murai，Takuya;Hamada，Shohei;Furuta，Takumi
通讯作者：
Furuta，Takumi

Synthesis, Characterization, and Application of N-Acylimino-lamda3-iodanes Bearing Intramolecular Halogen Bonding

分子内卤素键N-酰基亚氨基-λ3-碘的合成、表征及应用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yusuke Kobayashi;Tomohiro Kimura;Sayaka Yamamoto;Shohei Hamada;Takumi Furuta;Yoshiji Takemoto
通讯作者：
Yoshiji Takemoto

N-Acylimino-λ3-iodanes from the Metathesis of Iodosoarenes and Nitriles for the Photoinduced C?H Perfluoroacylamination of (Hetero)Arenes

来自碘代芳烃和腈的复分解的N-酰基亚氨基-λ3-碘用于（杂）芳烃的光诱导C?H全氟酰胺化

DOI：
10.1021/acs.orglett.2c02054
发表时间：
2022
期刊：
Organic Letters
影响因子：
5.2
作者：
Kimura Tomohiro;Hamada Shohei;Furuta Takumi;Takemoto Yoshiji;Kobayashi Yusuke
通讯作者：
Kobayashi Yusuke

超原子価ニクトゲン化合物－ブレンステッド酸複合体の合成と応用

高价含氮化合物-布朗斯台德酸配合物的合成及应用