Molecular technologies for innovative peptide-based drug discovery

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中分子ペプチド創薬が近年注目されており、抗腫瘍・感染症などの幅広い領域での応用が期待されている。しかし、これまでに得られたヒット化合物の多くは体内動態に改善の余地があり、臨床試験に適応可能な候補化合物をより高い確率で得るためには、ペプチドの代謝安定性や細胞内移行性を解決する新たな技術・方法論の開発が必要である。技術開発が立ち遅れている最大の理由は、ペプチド鎖を連結・修飾するための水系溶媒中で実施可能な反応が限られていることに起因する。そこで、申請者はハロゲン結合やカルコゲン結合などの水系溶媒中でも有効な相互作用を活用した新規反応剤を開発し、これまでに報告のないペプチド連結法・ペプチド修飾法を目指した。ハロゲン結合およびカルコゲン結合が反応剤の構造・機能にもたらす効果を検証すべく、下記の項目１）～４）により、反応剤分子設計の新概念を確立し、未踏の水中分子変換を達成する。１）種々のオルト位置換基を有するヨードニウムイリドの立体構造と反応性の評価、２）種々の置換基を有するベンゾチアゾールの立体構造と反応性の評価、３）アミドの水中N-グリコシル化反応の開発、４）チアゾール環連結型ペプチドカップリング反応の開発と応用項目１）～２）では、種々の置換基を有する超原子価ヨウ素反応剤やベンゾチアゾール反応剤を合成し、ハロゲン結合やカルコゲン結合がそれらの立体構造や反応性に与える影響を実験化学、計算化学の両面から解析する。項目３）では難易度の高いアミドの水中N-グリコシル化反応を達成し、ハロゲン結合による基質認識の威力を示す。項目４）では、これまでに報告されている手法では合成が困難であるチオペプチド天然物群の合成および活性評価を行い、開発した方法論の有用性を示す。