Molecular mechanisms of the alteration of the bone marrow hematopoietic niche in leukemia and other diseases.

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CXCL12高発現細網細胞（CAR細胞）は、骨髄で造血幹細胞を維持するために必須の特殊な微小環境（ニッチ）を構成する間葉系幹細胞である。造血器腫瘍、感染、炎症等によってCAR細胞は変質し造血ニッチとしての機能が低下することが明らかになってきているが、CAR細胞の変質を惹起する鍵となる刺激やシグナル経路などの分子機構のほとんどは不明である。そこで本研究では、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、敗血症などの疾患モデルを用いてCAR細胞の変質を惹起する主要なシグナル経路を特定し、その変質を促進または抑制する分子機構を解明する。それによりCAR細胞の変質を制御可能とすることを目指す。これまでの研究により、CAR細胞の形成と機能に必須の転写因子としてFoxc1とEbf3/1が明らかになっていた。さらにCAR細胞が骨形成に必須の転写因子Runx2と造血幹細胞の発生に必須の転写因子Runx1を共に高発現していることを見出したが、これらRunx転写因子のCAR細胞における役割は不明であった。そこでRunx1およびRunx2のCAR細胞特異的遺伝子欠損マウスを作製し解析を行った。その結果、Runx1とRunx2の両方をCAR細胞特異的に欠損させたマウスでは骨髄が著しい線維化を呈し、造血幹細胞・前駆細胞および分化細胞の数が著減することが明らかになった。一方骨髄線維症モデルマウスを用いた解析により、線維化した骨髄から得られたCAR細胞はRunx1とRunx2の発現が有意に低下していることが明らかになった。以上によりCAR細胞においてRunx1とRunx2は骨髄の線維化を抑制し、造血幹細胞ニッチの維持に必須の役割を持つことが示された。