骨細胞による造血幹細胞ニッチの制御機構の解明

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骨細胞特異的にジフテリアトキシンレセプターを発現させたDMP1-DTR Tgマウスに15週齢でジフテリア毒を投与し骨細胞除去を行うと、骨髄ストローマ細胞の異常によりBリンパ球分化が阻害され、胸腺ストローマ細胞の異常によりTリンパ球分化が阻害されることを前年度までに明らかにした。さらにこれらの表現形はマウス並体結合実験による液性因子の供給では回復しなかった。今年度は、骨細胞を除去したマウスで見られる全身の脂肪減少というもうひとつの表現形の解析を行った。骨細胞除去を行うと、約三週間で皮下脂肪および腸管膜脂肪がみるみる減少し著しい体重減少を呈する。摂食量が約20%程度減少するので高脂肪食負荷による栄養過多の状態で骨細胞除去を行ったが脂肪減少は防げなかった。下痢や血便などの症状も見られないことから消化不全による脂肪減少=体重減少とは考えにくく、何らかの内分泌疾患が考えられた。それはカテコラミン過剰分泌、インスリン過剰分泌もしくは甲状腺機能亢進症である。しかし心拍数や血中インスリンの上昇は見られず、これら内分泌疾患による脂肪減少の可能性はほぼ除外された。さらに並体結合実験による液性因子の供給でも脂肪減少は防げなかったため、骨細胞除去により中枢神経を介して脂肪減少が喚起されたと想定し、摂食中枢である視床下部腹内側核ならびに弓状核を破壊したマウスにて骨細胞除去を行い脂肪減少が防げるかを検討した。結果、脂肪減少は防げなかったものの著しい脂肪肝が生じた。中枢破壊と骨細胞除去を行ったマウスの肝臓では脂質排泄能が低下しており、正常マウスとの併体結合実験により脂肪減少は防げなかったものの脂肪肝の改善が見られた。骨細胞が液性因子を介さずに骨髄および胸腺の造血微小環境を支配し、さらには全身の脂肪保持を脳と協調して制御するという概念はかつてない全く新しいものであり重要な研究である。