Studies on mechanism and therapeutic approach of atherosclerosis using genetically-modified mice and fresh cadavers

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生活習慣病によって変性した血管細胞から遊離されるcfDNAと、想定される受容体であるTLR9と細胞質内DNAセンサーSTING (stimulator of interferon genes)の関与を明らかにして、動脈硬化の新しい治療法の開発を検討した。(1) 動脈壁の慢性炎症における自己DNAとTLR9の病態生理的意義アポE欠損マウスにAngiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ)を投与することで、血漿中の1本鎖DNAなどのcfDNAが増加した。TLR9/ApoE 2重欠損マウスを確立し、AngⅡ投与下で誘導される動脈硬化病変を解析した。TLR9/ApoE 二重欠損マウスの動脈硬化およびプラーク内脂質量は、ApoE 欠損マウスに比べて有意に少なかった。また、TLR9/ApoE dKOマウスの腹部大動脈において、MCP-1などの炎症性物質の発現やマクロファージの浸潤が減少していた。(2) 動脈壁の慢性炎症における自己DNAとSTINGの病態生理的意義マウスの高コレステロール血症モデルである西洋型食餌で飼育したApoE欠損マウスでは野生型マウスと比較して、大動脈内のマクロファージにおけるSTINGの発現、γH2AXやp53、一本鎖DNAといったDNA損傷マーカーの集積が認められた。また、STINGのアゴニストであるcGAMPの、大動脈での含有量が動脈硬化マウスで亢進していた。STING/ApoE 2重欠損マウスでは、ApoE欠損マウスと比較して、動脈硬化の進展と不安定化、炎症が減弱していた。また、STING/ApoE 2重欠損マウスでは腹部大動脈において、MCP-1などの炎症性物質の発現やマクロファージの浸潤が減少していた。両群間で体重、血圧、脂質値に差を認めなかったことから、高コレステロール血症によりSTINGを介した慢性炎症が動脈硬化を促進していることが明らかになった。