Studies on mechanism and therapeutic approach of atherosclerosis using genetically-modified mice and fresh cadavers

利用转基因小鼠和新鲜尸体研究动脉粥样硬化的机制和治疗方法

基本信息

批准号：
22H03069
负责人：
佐田政隆
金额：
$ 11.32万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

生活習慣病によって変性した血管細胞から遊離されるcfDNAと、想定される受容体であるTLR9と細胞質内DNAセンサーSTING (stimulator of interferon genes)の関与を明らかにして、動脈硬化の新しい治療法の開発を検討した。(1) 動脈壁の慢性炎症における自己DNAとTLR9の病態生理的意義アポE欠損マウスにAngiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ)を投与することで、血漿中の1本鎖DNAなどのcfDNAが増加した。TLR9/ApoE 2重欠損マウスを確立し、AngⅡ投与下で誘導される動脈硬化病変を解析した。TLR9/ApoE 二重欠損マウスの動脈硬化およびプラーク内脂質量は、ApoE 欠損マウスに比べて有意に少なかった。また、TLR9/ApoE dKOマウスの腹部大動脈において、MCP-1などの炎症性物質の発現やマクロファージの浸潤が減少していた。(2) 動脈壁の慢性炎症における自己DNAとSTINGの病態生理的意義マウスの高コレステロール血症モデルである西洋型食餌で飼育したApoE欠損マウスでは野生型マウスと比較して、大動脈内のマクロファージにおけるSTINGの発現、γH2AXやp53、一本鎖DNAといったDNA損傷マーカーの集積が認められた。また、STINGのアゴニストであるcGAMPの、大動脈での含有量が動脈硬化マウスで亢進していた。STING/ApoE 2重欠損マウスでは、ApoE欠損マウスと比較して、動脈硬化の進展と不安定化、炎症が減弱していた。また、STING/ApoE 2重欠損マウスでは腹部大動脈において、MCP-1などの炎症性物質の発現やマクロファージの浸潤が減少していた。両群間で体重、血圧、脂質値に差を認めなかったことから、高コレステロール血症によりSTINGを介した慢性炎症が動脈硬化を促進していることが明らかになった。

我们通过澄清与生活方式相关疾病退化的CFDNA的参与以及所谓的受体TLR9和囊肿内DNA传感器（Interferon Genes的刺激剂），从而研究了一种新的动脉硬化治疗方法。（1）当血管紧张素II（ANG II）对APOE缺陷型小鼠施用时，自体DNA和TLR9在动脉壁的慢性炎症中的病理生理意义，例如血浆中的单链DNA等cfDNA增加。建立了TLR9/APOE双缺陷小鼠，并分析了ANG II给药下诱导的动脉粥样硬化病变。 TLR9/APOE双重缺陷小鼠中的动脉硬化和内晶质脂质含量明显低于APOE缺陷小鼠。此外，在TLR9/APOE DKO小鼠的腹主动脉中，炎性物质（如MCP-1和巨噬细胞浸润）的表达减少了。（2）自体DNA和在apoE缺陷型小鼠中动脉壁的慢性炎症中的病理生理意义，在西方饮食上升高的小鼠，一种小鼠高胆固醇血症的模型，在巨噬细胞中刺痛的表达，巨噬细胞中巨噬细胞中巨噬细胞中巨噬细胞的刺激表达，以及诸如DNA的损害标记，例如DNA的积累，与单一的dna Mass cobs-S-S-S-S-S-S-S-S-Syprand and-γH2AXAX，P53，以及P53，P53，以及Prod23 axax，P53，并损害了p53，野生型小鼠。此外，在动脉粥样硬化小鼠中，CGAMP的主动脉含量增加了。与APOE缺陷型小鼠相比，刺痛/APOE双重缺陷小鼠的动脉硬化的进展，动脉硬化不稳定和炎症。此外，在腹主动脉中，在腹部主动脉中，炎症物质（如MCP-1和巨噬细胞浸润）的表达减少了，腹部主动脉的腹部主动脉均具有Sting/apoE双重缺陷的小鼠。两组之间未观察到体重，血压或脂质水平的差异，表明刺激介导的慢性炎症会促进高胆固醇血症引起的动脉硬化。

项目成果

期刊论文数量（25）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Effect of Novel Stratified Lipid Risk by “LDL-Window” and Flow-Mediated Dilation on the Prognosis of Coronary Artery Disease Using the FMD-J Study A Data

使用 FMD-J 研究 A 数据通过“LDL 窗口”和血流介导的扩张对冠状动脉疾病的预后进行新型分层脂质风险的影响

DOI：
10.1253/circj.cj-21-1068
发表时间：
2022
期刊：
Circulation Journal
影响因子：
3.3
作者：
Abe S;Haruyama Y;Kobashi G;Toyoda S;Inoue T;Tomiyama H;Ishizu T;Kohro T;Higashi Y;Takase B;Suzuki T;Ueda S;Yamazaki T;Furumoto T;Kario K;Koba S;Takemoto Y;Hano T;Sata M;Ishibashi Y;Node K;Maemura K;Ohya Y;Furukawa T;Ito H;Yamashin
通讯作者：
Yamashin

NLRP3 Inflammasome Activation Through Heart-Brain Interaction Initiates Cardiac Inflammation and Hypertrophy During Pressure Overload

DOI：
10.1161/circulationaha.122.060860
发表时间：
2023-01-24
期刊：
CIRCULATION
影响因子：
37.8
作者：
Higashikuni, Yasutomi;Liu, Wenhao;Sata, Masataka
通讯作者：
Sata, Masataka

Association of Microluminal Structures Assessed by Optical Coherence Tomography With Local Inflammation in Adjacent Epicardial Adipose Tissue and Coronary Plaque Characteristics in Fresh Cadavers

DOI：
10.1253/circj.cj-22-0299
发表时间：
2023-01-01
期刊：
CIRCULATION JOURNAL
影响因子：
3.3
作者：
Kawabata，Yutaka;Wakatsuki，Tetsuzo;Sata，Masataka
通讯作者：
Sata，Masataka

Optimizing antihypertensive therapy in patients with diabetes mellitus

DOI：
10.1038/s41440-022-01150-5
发表时间：
2022-12
期刊：
Hypertension Research
影响因子：
5.4
作者：
Wenhao Liu;Y. Higashikuni;M. Sata
通讯作者：
Wenhao Liu;Y. Higashikuni;M. Sata

Impact of Tweeting Summaries by the Japanese Circulation Society Official Account on Article Viewership　― Pilot Trial ―

日本流通协会官方账号发布推文摘要对文章浏览量的影响 ― 试点试验 ―

DOI：
10.1253/circj.cj-21-0944
发表时间：
2022
期刊：
Circulation Journal
影响因子：
3.3
作者：
Mizuno Atsushi;Kusunose Kenya;Kishi Takuya;Rewley Jeffrey;Matsumoto Chisa;Sahashi Yuki;Ishida Mari;Sanada Shoji;Fukuda Memori;Sugimoto Tadafumi;Hirano Miki;Yoneoka Daisuke;Sata Masataka;Anzai Toshihisa;Node Koichi
通讯作者：
Node Koichi