ナノ粒子を用いた心筋組織幹細胞活性化療法の開発

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合成化合物、ONO-1301は組織幹細胞制御因子の発現を亢進させる。本研究では、この化合物を粒子に封入し、障害心筋に局所的に持続投与する技術を開発した。また、その有効性の分子機序について検討した。ONO-1301の徐放剤(ONO-1301MS)を作製し、マウスの心筋梗塞モデルの虚血心筋に直接注射した。心筋梗塞後7日目において、虚血部位の毛細血管密度の増加を認め、抗VEGF中和抗体の同時投与により、毛細血管密度の増加は抑制された。また、虚血部のHGFおよびVEGFのmRNAの発現の上昇を認めた。心筋梗塞後28日の生存率はコントロールに比較し、改善傾向にあった。心エコー図検査において、左室の拡大、収縮能の低下はONO-1301MSにより抑制された。組織学的検査では、残存心筋細胞の肥大、間質の線維化は抑制され、ONO-1301MSの局所投与により梗塞後心筋リモデリングは有意に抑制されたと考えられた。抗VEGF中和抗体の投与で、ONO-1301の効果が認められなくなったことから、ONO-1301による血管新生促進作用の少なくとも一部は、VEGFの発現促進によると考えられた。家畜用ブタ冠動脈回旋枝根部に、アメロイドコンストリクターを移植した。開胸手術による心外膜側からの直接投与;ONO1301-MS投与により、心機能は有意に改善し、NOGAシステムにより測定された虚血部位の壁運動・電位ともに改善していた。ONO-1301の虚血心筋でも血管新生促進作用の効果と作用機序が明らかとなった。今後、最低限の副作用で、最大の効果を得るため、剤型、投与経路、投与量、投与頻度などをさらに検討が必要であると考えられる。