抗がん剤の効果増強の新システムの開発

开发新系统以增强抗癌药物的有效性

• 批准号: 04253230
• 负责人: 樋口 富彦
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04253230/
• 关键词: 抗がん剤; 制癌剤; ミトコンドリア; エネルギー代謝

Lonidamineは,Cisplatin(CDDP)と併用することにより,ヌードマウスに移植したヒト乳癌MX-1を完全に消失することが知られている。本研究では、この抗癌効果の増強が癌細胞のエネルギー代謝に関係するものと推測して、ヌードマウスに移植したヒト乳癌MX-1を用いて、LonidamineとCDDPとの併用による抗癌効果増強の作用機作について検討を行った。その結果,下記の成果を得た。1)Lonidamineは,MX-1から単離したミトコンドリアのグルタミン酸(+リンゴ酸)及びコハク酸を基質としたstate3呼吸活性を阻害した。2)CDDPは,これまでミトコンドリアの呼吸活性に対する作用についての報告はなされていなかったが,今回の実験により,グルタミン酸(+リンゴ酸)を基質としたstate3呼吸活性は阻害することが明らかになった。3)LonidamineとCDDPの併用効果についてしらべたところ,グルタミン酸(+リンゴ酸)を基質とした呼吸活性の阻害は,併用により顕著に増強され,それぞれ単独の場合と比べてはるかに低濃度で阻害されることが解った。4)CDDPの作用部位は,NAD連鎖の還元酵素であり,内在NAD(P)^+の還元を阻害し,この阻害はLonidamineと併用することにより増強されることが明らかとなった。今回の発見は,LonidamineによるCDDPの抗癌活性増強について,従来とは全く異なる作用機作の面から解明した最初の報告であり,併用によるMX-1ミトコンドリアの呼吸阻害の増強が,ヌードマウスに移植したMX-1を劇的に消失させた主要な要因であると推測され,この系は,抗がん剤の効果増強を引き起こす新システムとして利用可能であると思われる。

Lonidamine,Cisplatin(CDDP), and its use in the treatment of breast cancer MX-1 is completely unknown. This study is to investigate the mechanism of enhanced anticancer effect by postulating the relationship between enhanced anticancer effect and metabolism of cancer cells, the use of MX-1 and the combination of CDDP and Lonidamine. The results of the survey are as follows: 1)Lonidamine,MX-1, is an inhibitor of respiratory activity. 2)CDDP has been reported to be responsible for the respiratory activity of the virus, and now it is reported that the virus is responsible for the respiratory activity of the virus and the respiratory activity of the virus. 3) The effect of the combination of Lonidamine and CDDP is to increase the respiratory activity of the substrate and to decrease the respiratory activity of the substrate. 4)CDDP's active site is NAD linked reductase enzyme, and the intrinsic NAD(P)^+ reductase is blocked by Lonidamine. This paper reports that the mechanism of CDDP's anti-cancer activity enhanced by lonidine is different from that of MX-1, and the main reason for the disappearance of MX-1 is that the mechanism of CDDP's anti-cancer activity increased by MX-1. There are many ideas about the possible use of this new system to enhance the effectiveness of anti-interference agents.

项目成果

Inoue,I.,: "An ATP-sinsitive K^+ channel in the membrane of fused giant mitoplast." JPhysiol.446. 130 (1992)

Inoue,I.，：“融合巨型线粒体膜中的 ATP 敏感性 K^ 通道。”

Higuti,T.,: "The Complete Amino Acid Sequence of Subunite of Rat Liver Mitochondrial H^+-ATPSynthase." Biochemistry. 31. 12451-12454 (1992)

Higuti,T.，：“大鼠肝脏线粒体 H^-ATP 合成酶亚基的完整氨基酸序列。”

Higuti,T.,: "Molecular cloningand sequence of cDNAs for the import precursors of oligomycin sensitivity conferring protein,ATP ase inhibitor protein,and subunitc of H^+-ATP synthase in rat mitochondria." Biochim.Biophys.Acta. (1993)

Higuti，T.，：“大鼠线粒体中寡霉素敏感性赋予蛋白、ATP 酶抑制剂蛋白和 H^-ATP 合酶亚基的输入前体的 cDNA 分子克隆和序列。”

Higuti,T.: "Function of Mitochondrial H^+-Pumpsasa Molecular Parallel Condenser.In:New Functionality Materials:Design,Preparation and Control(Tsuruta, Seno,M.,and Doyama,M.eds.)" Elsevier Science Publishers B.V., (1993)

Higuti,T.：“线粒体 H^ -Pumpsasa 分子平行冷凝器的功能。见：新功能材料：设计、制备和控制（Tsuruta、Seno,M. 和 Doyama,M.eds.）”Elsevier Science Publishers B.V.，

Higuti,T.,: "A Simple,Rapid Method for Purification of ε-Subunit,Coupling Factor 6,Subunitd,and Subunite from Rat Liver H^+-ATPSynthase and Determination of the Complete Amino Acid Sequence of ε-Subunit." JBiol.Chem.267. 22658-22661 (1992)

Higuti,T.，：“一种简单、快速的方法，用于从大鼠肝脏 H^+-ATP 合酶中纯化 ε-亚基、偶联因子 6、亚基和亚基并测定 ε-亚基的完整氨基酸序列。” .化学267.22658-22661(1992)