神経難病における神経細胞死の機序と修復・防御

难治性神经系统疾病中神经细胞死亡与修复/防御机制

基本信息

批准号：
04258103
负责人：
吉田充男
金额：
$ 33.15万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至 1994
项目状态：
已结题

项目摘要

神経細胞死には内因・外因によるものがある。内因性のものは遺伝に深く関与しており、以下の5編の成果をあげた。(いずれもnature geneticsに掲載)。1)Machado-Joseph病は、小脳、錐体路、錐体外路が障害される常染色体優先遺伝を示すが、この原因遺伝子座が14染色体長腕にあることをつきとめた。2)歯状核・赤核・淡蒼球・ルイ体萎縮は、進行性ミオクローヌス、てんかん、失調、不随意運動、痴呆などを示す疾患で、病名にある脳の部位が障害される。この原因遺伝子が染色体12番でのCAGリピート(B37)の不安定延長であることが判明した(辻班員らと、近藤(郁)、金澤班員らが各々独立に発表。)3)福山型先天性筋ジストロフィー症は、常染色体劣性を示し、高度の筋萎縮と精神薄弱をきたす。その原因遺伝子座が染色体9q31-33に存在することを明らかにした。4)遺伝性進行性ジストニアは、瀬川らにより報告された疾患で、L-dopaが著効を示し、パーキンソン病との関係が注目される疾患である。チロシン水酸化酵素の補酵素としてテトラハイドロビオプテリン(BH4)があるが、BH4が作られるGTP cyclohydrolaseがある。本疾患の4家系において、本酵素で夫々異なる遺伝子の変異を明らかにした。つぎに外因も強く関与していると考えられるパーキンソン病に関連して、神経毒であるMPTPが、黒質ドーパミンニューロンを障害する機序として、ミトコンドリアのエネル-ギ-破綻を明らかにした。その他にミトコンドリア遺伝子変異の蓄積が細胞死をもたらしている可能性も指摘した。以上の代表的成果を「神経細胞死Up to Date」((株)クバプロ、B5版152ページ、編集者吉田充男、金澤一郎、高坂新一、黒田洋一郎)として出版予定である。

神经元细胞死亡可能是由于内部和外部原因。内源性的事物与遗传学深入参与，并取得了以下五个结果。（所有这些都在自然遗传学中出现）。 1）Machado-Joseph氏病表现出常染色体优先遗传，这会损害小脑，金字塔道和锥体室外区域，但发现该病因位于14个染色体的长臂。 2）牙齿，红色核，苍白球和路易斯萎缩是表明进行性肌阵挛，癫痫，共济失调，非自愿运动和痴呆症的疾病，并损害了疾病名称的大脑部分。发现病因基因是12染色体（Tsuji等人，Kondo（Iku）和Kanazawa和其他独立宣布的CAG重复（B37）的不稳定延长（B37）。据显示，染色体9q31-33上存在原因基因座。 4）遗传性进步肌张力障碍是Segawa等人报道的一种疾病，是一种对L-DOPA产生重大影响的疾病，并因其与帕金森氏病的关系引起人们的关注。四氢无生物蛋白酶（BH4）是酪氨酸羟化酶和GTP环氢酶的辅酶，在其中产生了BH4。该酶在该疾病的四个家族中的每个家族中揭示了不同的基因突变。接下来，与帕金森氏病有关，被认为是高度参与外源原因的，神经毒素MPTP揭示了线粒体能量衰竭是损害质原nigra nigra多巴胺神经元的机制。他还指出，线粒体基因突变的积累可能导致细胞死亡。以上代表性的结果将以“神经病毒死亡的最新状态”发表（Kubapro Co.，Ltd.，152页的B5版，编辑Yoshida Mitsuo，Kanazawa Ichiro，Takasaka Shinichi和Kuroda Yoichiro）。