免疫細胞の増殖分化におけるサイトカイン受容体gp130の役割の解析

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gp130は、免疫細胞の増殖分化に関与しているIL-6ファミリーサイトカインの受容体の共通コンポーネントである。そのシグナル伝達には、gp130細胞内領域に結合するチロシンキナーゼJAKが必須であることが明らかとなっている。サイトカイン刺激により、JAKは活性化されgp130細胞内領域のチロシン残基をリン酸化する。gp130からのシグナルは(1)gp130チロシン759のリン酸化依存性に活性化する蛋白脱リン酸化酵素SHP-2を介するシグナル、(2)チロシン767,824,905,915に存在するYXXQモチーフのリン酸化依存性に活性化されるSTAT3を介するシグナル、(3)gp130のチロシンリン酸化非依存性でJAKからの直接活性化されるシグナルに、分けることができる。本研究においては、(1)gp130を介する免疫細胞の増殖シグナルには、SHP-2,STAT3を介する両方のシグナルが必須であり、さらにSTAT3を介するシグナルが細胞死の抑制に関与することを見い出した。(2)JAKからの直接のシグナルとしてSTAT5,Tecを介するシグナルが存在することを見い出した。(3)SHP-2を介するシグナルに関与するアダプター分子Gab1を見い出した。Gab1は、サイトカイン刺激によりリン酸化されSHP-2,PI-3Kinaseと複合体を形成するとともに、そのシグナル伝達下流でERK MAPキナーゼを活性化することを見い出した。