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アダプター分子Gab1,2及び転写因子STAT3を介する細胞増殖シグナルの解析

接头分子Gab1,2和转录因子STAT3介导的细胞增殖信号分析

基本信息

批准号：
12215085
负责人：
日比正彦
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215085/
关键词：
STAT3 Gab Pim-1 Hsp90 SHP2 ERK EGF gp130

项目摘要

転写因子STAT3及びアダプター分子Gab1,2は、増殖因子・サイトカインの細胞内シグナル伝達に関与する分子であり、これら分子を介するシグナルは細胞増殖分化に重要な役割を果たしていると考えられている。我々は、これまでSTAT3の標的遺伝子として、癌原遺伝子c-myc,Pim-1,2を同定し、c-Myc,Pim蛋白が細胞周期G1-S期移行及び細胞死抑制に重要な役割を演じていることを示してきた。本研究において、Pim-1蛋白の制御に関与する分子としてHsp90(Hsp90α,Hsp90β)を同定した。Hsp90はPim-1と細胞内で会合し、Pim-1の蛋白分解を抑制するとともに(安定性を増強する)、Pim-1がリン酸化酵素として機能するための立体構造を作るために必要であることを見出した。さらに、hsp90α遺伝子が、Pim-1同様サイトカイン受容体gp130からのSTAT3を介したシグナルにより発現制御されていることも見出した。一方、Gab1のノックアウトマウスの解析から、Gab1は増殖因子EGF,PDGF,HGF、サイトカイン受容体gp130からERK MAPキナーゼへのシグナルに関与していることを見出していた。本研究では、SV40LargeT抗原形質導入によりGab1欠損細胞株を作成し、ERKへのシグナルに必要なGab1の機能ドメインの同定と、ERKのシグナル伝達上流の機能解析を行った。その結果、Gab1のSHP2結合モチーフ及びMBD(SH3結合モチーフを含む)がEGF刺激依存性ERK活性化に必要であること、Gab1がRas(Ras-Raf-MEK-ERK経路の中で)より上流で機能していることを見出した。また、Gab2に関しては、ノックアウトマウスを作成した。

The expression of STAT3 and Gab1,2 is related to the expression of genes in cells. The expression of c-myc,Pim-1,2, c-myc,Pim proteins is important for cell cycle G1-S transition and cell death inhibition. In this study, the regulation of Pim-1 protein and Hsp90 (Hsp90 α, Hsp90 β) were determined. Hsp90 is essential for Pim-1 to converge in cells, inhibit the proteolysis of Pim-1 (stability enhancement), and function as an acidifying enzyme in Pim-1. The hsp90 alpha gene, Pim-1, and the receptor gp130 were found in the STAT3 gene. One side, Gab1 is the growth factor EGF,PDGF,HGF, the receptor gp130, ERK MAP, and so on. In this study, SV40 LargeT antigen was introduced into Gab-1 deficient cell lines, and the function of ERK was analyzed. As a result, Gab1 and SHP2 binding to ERK and MBD(SH3 binding to ERK) are essential for EGF-dependent ERK activation, and Gab1 and Ras(Ras-Raf-MEK-ERK pathway) are functional upstream.また、Gab2に関しては、ノックアウトマウスを作成した。