小胞体ストレスによるニューロン死制御

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熱ショック蛋白質HPS70ファミリーのうちBiP/GRP78は小胞体のみに存在し、タンパク質の膜透過、立体構造の安定化に必要な分子シャペロンである。種々の小胞体ストレスによって生体を防御的に導く可能性が考えられる。我々はこの遺伝子がPC12細胞のNGF除去による細胞死において特異的に活性化することを見出した。この事実を利用して、BiP/GRP78の役割の解明や遺伝子導入による改変によって、この遺伝子の活性化が起こらないプログラム神経細胞死を制御することができるのではないかと考えた。現在、遺伝子をアデノウイルスベクターに組み込んで、交感神経節細胞に安定に発現することができた。BiP/GRP78遺伝子を導入すると細胞内カルシウムストアの容量は著しく増大した。現在、細胞死に関する効果を調べている。さらに、ブレフェルジンなどの種々の小胞体ストレスが神経細胞死を誘発することを見いだした。サプシガ-ギンはこれに対し抑制効果を持っている。この薬剤は、Ga2+-ATPaseの阻害剤で、これによるカルシウムの減少は、小胞体にストレスとして働きBiP/GRP78の活性化を導くことも判った。このブレフェルジンによる細胞死は用量依存的にタンパク生合成の阻害剤で抑制されなど積極的な細胞死であった。ヘキスト染色やTUNELによりアポトーシスであることがわかった。サプシガ-ギンによる抑制効果は完全ではなく、チロシンキナーゼ阻害剤であるハービマイシンとの組み合わせで完全に細胞死は抑制された。このことから、BiP/GRP78と共同で働くこの因子を同定することが今後の課題である。