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テトラサイクリン系抗生物質の不斉全合成

四环素类抗生素的不对称全合成

基本信息

批准号：
06225237
负责人：
竜田邦明
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Waseda University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

テトラサイクリン系抗生物質は、四大抗生物質の一つとして非常に広く実用されたが、有機合成化学的にも、その構造の複雑さもあって、はやくから注目され、1962年のR.B.Woodwardらの最初の全合成以来、数グループがその全合成に成功している。しかし、それらの全合成はすべてラセミ体の合成であり、天然型の光学活性体の全合成は、形式全合成を含めていまだに報告されておらず、困難とされてきた。そこで、本研究の主目的は、代表物質であるテトラサイクリンの光学活性体の不斉全合成であり、そのための方法論の開発にある。糖質を不斉炭素源として用いる経路1と、不斉マイケル付加反応を鍵反応として用いる経路2の二つの合成経路を検討した。経路1(A環+CD環)として、まず、CD環ユニットの合成を行った。1,5-ジヒドロキシナフタレンに安息香酸を作用して得られるキノン誘導体を還元および臭素化して後、MeMgBrを反応させ、酸化、芳香族化、イソプロピリデン化などを経て、CD環ユニットに相当するブロモナフタレン誘導体を得た。つぎに、A環ユニットの合成を行った。D-マンノースから得られる分枝糖質を経てオレフィンを有するオキシムを得た。これを、相当するニトリルオキシドに導いて後、オレフィンとの分子内〔3+2〕環状付加反応を立体選択的に起こさせて、シクロヘキサノール誘導体を得た。これを、さらに、ポリヒドロキシ体を経て、A環ユニットのアルデヒド体に導いた。上述のCD環ユニットのリチオ体との反応により相当する結合体が得られた。別に、経路2(光学活性ニトロ酢酸エステル+BCD環)として、Gurevichらの方法に従って合成されたBCD環ユニットにニトロ酢酸の種々の光学活性誘導体をマイケル付加させた。その結果、ニトロ酢酸の(+)-8-フェニルメントールエステルが比較的有効な立体選択性を与えた。そこで、三級水酸基を脱水し、ニトロ基を還元してアミノ体を得た後、相当するフタリミド体に導いた。その主生成物は、X線結晶解析により、予想通り、天然型の絶対配置をもつことが判明した。

テトラサイクリン-based antibiotics, the four major antibiotics の一つとしてvery広く実用されたが, organic synthetic chemistry's にも, そのstructure's complex 雑さもあっSince the initial total synthesis of R.B. Woodward in 1962, the total synthesis of several グループがその has been successful. Fully synthetic, natural optically active body Total synthesis は, form full synthesis をcontaining めていまだに report されておらず, difficulty とされてきた.そこで, the main purpose of this study, であるテトラサイクリンのoptically active body の不斉 total synthesis であり, そのためのmethodology の开発にある. Carbohydrate source として uses いる経路1と, and をマイケルFU plus anti-濜をkey reaction 応として uses いる経路2の二つの synthesizes 経路を検検した.経路1 (A ring + CD ring) として, まず, CD ring ユニットの synthesized を行った. 1,5-ジヒドロキシナフタレンにbenzoic acid has been used as a derivative of benzoic acid, and it has been converted into its original form, MeMgBr. Reaction, acidification, aromatization, イソプロピリデン化などを経て, CD ring ユニットに is equivalent to するブロモナフタレン inducer を得た.つぎに、A-ring ユニットの合を行った. D-マンノースから得られるBranch sugar を経てオレフィンを有するオキシムを得た.これを、Quite the するニトリルオキシドに道いて后、オレフィンとの内molecule〔3+2にこさせて and シククロヘキサノール derivative of にこさせて and シクロヘキサノール derivatives with cyclic added reaction をstereoselective 択.これを, さらに, ポリヒドロキシ体を経て, A-ring ユニットのアルデヒド体に道いた. The above-mentioned CD ring ユニットのリチオbody とのanti-応により is equivalent to the するcombination body られた. Betsu, 経路2 (optically active nitrate acid ester+BCD ring) として, Gurevich らの method にSynthesis of されたBCD cyclic ユニットにニトロ颢 acid のkind 々の optically active inducer をマイケルFUKA させた. The results of the comparison of the effective stereoselective properties of その(+)-8-フェニルメントールエステルが and ニトロ酢 acid were compared with えた.そこで, tertiary water acid base を dehydration し, ニトロ base を returned to the original してアミノbody をget た, equivalent to するフタリミドbody にguidance いた.そのMain product は, X-ray crystal analysis により, I think through り, natural type のJueku configuration をもつことが clarified した.