テトラサイクリン系抗生物質の不斉全合成

四环素类抗生素的不对称全合成

基本信息

批准号：
07214235
负责人：
竜田邦明
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Waseda University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

テトラサイクリン系抗生物質は、四大抗生物質の一つとして広く実用され、有機合成化学的にも、数グループがその全合成に成功している。しかし、それらの全合成はすべてラセミ体の合成であり、天然型光学活性体の全合成は、形式全合成を含めて未だに報告されていない。そこで、本研究の主目的は、代表物質であるテトラサイクリンの光学活性体の不斉全合成のための方法論の開発にあり、三つの経路により全合成を試みた。プラン1においては、A環に相当するユニットがすべての炭素原子上に置換基を有するので、D-マンノースから導かれるニトリルオキシドのオレフィンとの分子内[3+2]環状付加反応を経て、まず、A環を合成した。プラン2において、D-グルコサミン誘導体から得られるオレフィン体をシクロヘキセノン誘導体に導いて後、シリルオキシブタジエンをDiels-Alder反応させて、AB環ユニットを得た。これにイソベンゾフラノンを反応させ、テトラサイクリン誘導体を立体特異的に得た。これは、容易に脱水されて、テトラサイクリン前駆体に導かれた。プラン3においては、BCD環ユニットのB環部分にキラル補助基をもつニトロ酢酸誘導体をMichael付加させ、エナンチオおよびジアステレオ選択的にA環部分を構築して、前駆体を不斉合成した。すなわち、BCD環ユニットにニトロ酢酸の種々の光学活性誘導体を種々の光学活性アミンの存在下、Michael付加させた結果、ニトロ酢酸の(+)-8-フェニルメントールエステルが反応後、三級水酸基の脱水、ニトロ基の還元およびフタリミド化により、天然型の絶対配置をもつ主生成物を与えた。その酸クロリドにマロンアミドエステルを反応させ、Dieckmann反応後、さらに、脱保護およびN-ジメチル化を経て、テトラサイクリン前駆体に導いた。これは、天然テトラサイクリンから導かれたジアステレオマ-混合物と一致した。以上の結果、テトラサイクリン類の光学活性体の全合成に対し一つの方策と可能性を示すことができた。

四环素抗生素被广泛用作四种主要抗生素之一，几个基团在有机合成化学方面成功合成了它们。但是，它们的所有总合成都是外消旋形式，尚未报道自然光学活性形式的总合成，包括正式的总合成。因此，这项研究的主要目的是开发一种代表性物质四环素的光学活性形式的不对称总合成的方法，我们尝试通过三个途径尝试总合成。在计划1中，由于与A环对应的单元在所有碳原子上具有取代基，因此首先通过经过分子内[3+2]的环载氧化物源自D-甘露糖的硝酸氧化物和烯烃的分子内[3+2]环载反应来合成环。在计划2中，将从D-葡萄糖胺衍生物获得的烯烃定向到环己烯酮衍生物，然后将甲硅氧丁二烯对Diels-Alder反应进行，以获得AB环单元。这与亚苯并呋喃酮反应，以获得四环素衍生物的立体特定。它很容易脱水并导致四环素前体。在计划3中，将带有手性辅助组的硝酸乙酸衍生物添加到BCD环单元的B环部分中，对映射和映射构造A环部分，并合成了不对称前体。 That is, various optically active derivatives of nitroacetic acid were added to the BCD ring unit in the presence of various optically active amines, and the (+)-8-phenylmentol ester of nitroacetic acid was reacted, and the main product with the absolute configuration of the natural form was obtained by dehydration of the tertiary hydroxyl group, reduction of the nitro group, and phthalimidation.将酸氯化物与丙二酰胺酯反应，在二克曼反应后，将酸氯化物进一步对脱诺和N-二甲基化进一步进行，然后将其转化为四环素前体。这与源自天然四环素的非对映异构体混合物一致。在上述过程中，证明了一种方法和可能性是针对光学活性四环素的总合成。