テトラサイクリン系抗生物質の不斉全合成

四环素类抗生素的不对称全合成

• 批准号: 07214235
• 负责人: 竜田 邦明
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07214235/
• 关键词: テトラサイクリン; マイケル付加; キラル補助基; 糖質; 〔3+2〕環状付加; Diels-Alder反応; 抗生物質

テトラサイクリン系抗生物質は、四大抗生物質の一つとして広く実用され、有機合成化学的にも、数グループがその全合成に成功している。しかし、それらの全合成はすべてラセミ体の合成であり、天然型光学活性体の全合成は、形式全合成を含めて未だに報告されていない。そこで、本研究の主目的は、代表物質であるテトラサイクリンの光学活性体の不斉全合成のための方法論の開発にあり、三つの経路により全合成を試みた。プラン1においては、A環に相当するユニットがすべての炭素原子上に置換基を有するので、D-マンノースから導かれるニトリルオキシドのオレフィンとの分子内[3+2]環状付加反応を経て、まず、A環を合成した。プラン2において、D-グルコサミン誘導体から得られるオレフィン体をシクロヘキセノン誘導体に導いて後、シリルオキシブタジエンをDiels-Alder反応させて、AB環ユニットを得た。これにイソベンゾフラノンを反応させ、テトラサイクリン誘導体を立体特異的に得た。これは、容易に脱水されて、テトラサイクリン前駆体に導かれた。プラン3においては、BCD環ユニットのB環部分にキラル補助基をもつニトロ酢酸誘導体をMichael付加させ、エナンチオおよびジアステレオ選択的にA環部分を構築して、前駆体を不斉合成した。すなわち、BCD環ユニットにニトロ酢酸の種々の光学活性誘導体を種々の光学活性アミンの存在下、Michael付加させた結果、ニトロ酢酸の(+)-8-フェニルメントールエステルが反応後、三級水酸基の脱水、ニトロ基の還元およびフタリミド化により、天然型の絶対配置をもつ主生成物を与えた。その酸クロリドにマロンアミドエステルを反応させ、Dieckmann反応後、さらに、脱保護およびN-ジメチル化を経て、テトラサイクリン前駆体に導いた。これは、天然テトラサイクリンから導かれたジアステレオマ-混合物と一致した。以上の結果、テトラサイクリン類の光学活性体の全合成に対し一つの方策と可能性を示すことができた。

テ ト ラ サ イ ク リ ン antibiotic substances は, four antibiotics の a つ と し て hiroo く be used さ れ, organic synthetic chemistry に も, several グ ル ー プ が そ の fully synthetic に successful し て い る. し か し, そ れ ら の fully synthetic は す べ て ラ セ ミ body の synthetic で あ り, total synthesis of natural type optical active body の は, form contains all synthetic を め て not だ に report さ れ て い な い. そ こ で, は の main purpose, this study represents material で あ る テ ト ラ サ イ ク リ ン の optical active body の 斉 not fully synthetic の た め の methodology の open 発 に あ り, three つ の 経 road に よ り fully synthetic を try み た. プ ラ ン 1 に お い て は, A ring に quite す る ユ ニ ッ ト が す べ て の に replacement based on carbon atoms を have す る の で, D - マ ン ノ ー ス か ら guide か れ る ニ ト リ ル オ キ シ ド の オ レ フ ィ ン と の intramolecular [3 + 2] ring plus the 応 を 経 て, ま ず, A ring を synthetic し た. プ ラ ン 2 に お い て, D - グ ル コ サ ミ ン inductor か ら have ら れ る オ レ フ ィ ン body を シ ク ロ ヘ キ セ ノ ン inductor に guide い て, シ リ ル オ キ シ ブ タ ジ エ ン を Diels - Alder anti 応 さ せ て, AB ring ユ ニ ッ ト を た. こ れ に イ ソ ベ ン ゾ フ ラ ノ ン を anti 応 さ せ, テ ト ラ サ イ ク リ ン inductor を three-dimensional specific に た. Youdaoplaceholder6 れ れた, prone to に dehydration されて, テトラサ テトラサ リ リ リ に the pro駆 body に conducts に れた. プ ラ ン 3 に お い て は, BCD ring ユ ニ ッ ト の part B ring に キ ラ ル subsidies base を も つ ニ ト ロ boggy acid induced body を Michael plus さ せ, エ ナ ン チ オ お よ び ジ ア ス テ レ オ sentaku を に A ring part of the building し て, former 駆 を not 斉 synthetic し た. す な わ ち, BCD ring ユ ニ ッ ト に ニ ト ロ の boggy acid kind of 々 の optical active inductor を kind 々 の optical active ア ミ ン の presence, Michael pay さ せ た results, ニ ト ロ の boggy acid (+) - 8 - フ ェ ニ ル メ ン ト ー ル エ ス テ ル が anti 応, tertiary water acid base の after dehydration, ニ ト ロ base の is yuan お よ び フ タ リ ミ ド change に よ り, The natural type of absolute pair configures the main products を and えた of を, を and えた. そ の acid ク ロ リ ド に マ ロ ン ア ミ ド エ ス テ ル を anti 応 さ せ, Dieckmann after 応, さ ら に, protect お よ び N - ジ メ チ ル change を 経 て, テ ト ラ サ イ ク リ ン 駆 body before に guide い た. Youdaoplaceholder5 れ, natural テトラサ テトラサ リ リ リ ら ら ら ら, derivative と れたジアステレ ら と と - mixtures と consistent た. The above <s:1> results, the total synthesis of テトラサ, テトラサ, リ, リ type <s:1> optically active substances <e:1> に against the と possibility を of the <s:1> strategy, show す, す, とがで, た, た.

项目成果

Kuniaki Tatsuta: "Synthesis and biological evaluation of neopyrrolomycin analogs." J. Antibiot.47. 262-265 (1994)

Kuniaki Tatsuta：“新吡咯霉素类似物的合成和生物学评价。”

Kuniaki Tatsuta: "Total synthesis of(+)-and(-)-neopyrrolomycins, chlorinated phenylpyrrole antibiotics." Bull. Chem. Soc. Jpn.67. 1449-1455 (1994)

Kuniaki Tatsuta：“( )-和(-)-新吡咯霉素、氯化苯基吡咯抗生素的全合成。”

Kuniaki Tatsuta: "Synthetic studies on naphthopyrans from a polyketide lactone." Tetrahedron Lett.34. 4961-4964 (1993)

Kuniaki Tatsuta：“从聚酮内酯合成萘并吡喃的研究。”

Kuniaki Tatsuta: "A practical preparation of(Z)-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-(methoxyimino)acetic acid" Tetrahedron Lett.34. 6423-6426 (1993)

Kuniaki Tatsuta：“(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸的实际制备”Tetrahedron Lett.34。

竜田邦明: "抗生物質-生産の科学" 大日本図書, 251 (1994)

Kuniaki Tatsuta：“抗生素 - 生产科学” Dainippon Tosho，251 (1994)