環状ポリケチドにおける反応設計に基づくマクロリド抗生物資の立体選択的合成

基于环状聚酮反应设计的大环内酯类抗生素的立体选择性合成

基本信息

批准号：
01649520
负责人：
竜田邦明
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1989
资助国家：
日本
起止时间：
1989 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

マクロリド抗生物資は、ポリケチドを経て生合成されることが知られているが、いかなる種類のポリケチドがしかにしてマクロリド抗生物質に導かれるかは明らかではない。そこで、本研究は、ポリケチドが生合成経路において、その立体配座および立体配置が制御され還元されて、アグリコン部分に変換される過程を有機化学的に想定し、環状ポリケチド(ポリケチドラクトン)上での立体制御を検討することを主目的とした。ここでは、14員環マクロリド抗生物質オレアンドマイシンを対象物質とした。C-13位のC-メチル基を天然型のR-配置に固定し、他のC-メチル基の立体配置が非天然型であるアグリコンを合成した後、相当するポリケチドラクトン上のエピ化を検討した。まず、メチルα-D-およびL-ラムノシドから適当にC-メチル化されたD-およびL-イドピラノシドを全収率40%で得た。L-イドピラノシドは、アグリコンのC1-C7部分に相当するカルボン酸に導かれ、一方、D-体は、C8-C14位に相当するホスホナ-トに導かれた。両セグメントは、エステル化および分子内ホ-ナ--エモンス反応を経て、C5,C6,C8,C10およびC11位に非天然型の立体配置を有する目的のアグリコンに導かれた。このすべての水酸基を酸化して、ポリケチドラクトンを合成し、エピ化と続くハイドライド還元を検討した。その結果、炭酸カリウムで処理後、水素化ホウ素亜鉛により還元すると、天然型と非天然型のアグリコンがそれぞれ約30%ずつの収率で得られることが判明した。このことは、C6,C8およびC10位のC-メチル基の立体配置がほとんど望み通りにエピ化され、中間体として天然型の環状ポリケチドが生じ、結果的にそれが還元されたことを示唆した。天然型アグリコンは、生合成前駆体のオレアンドライドを経て、2種の構成糖を位置および立体特異的に導入することにより、オレアンドマイシンに導く予定である。

已知大环内酯类抗生素是通过聚酮化合物生物合成的，但尚不清楚哪种类型的聚酮化合物会导致大环内酯类抗生素。因此，这项研究主要旨在使用有机化学估计在生物合成途径中控制和降低其构象和构型的过程，并将其转换为雄性糖节部分的过程。在这里，将14元环的大花环抗生素润霉素用作靶向物质。在自然R-configuration中固定位置C-13处的C-甲基基团后，合成了aglycone，其中其他C-甲基基团的构型非天然发生，研究了相应的多酮乳酮上的脱毛。首先，从甲基α-d-和l-rhamnosides获得了适当的C-甲基化的D-和L-吡喃糖苷，总产率为40％。 L-二吡喃糖苷被导致对应于Aglycone的C1-C7部分的羧酸，而D形式则导致与C8-C14位置相对应的磷酸。通过酯化和分子内HONA-EMMONS反应，这两个片段都导致了在C5，C6，C8，C11和C11位置的非天然构型的感兴趣的Agllycone。将所有这些羟基氧化以合成聚酮乳酸酮，并研究了脱毛，然后研究了氢化物还原。结果，发现在用碳酸钾处理时，自然和非天然型糖酮的产量约为30％，然后用硼氢化物还原。这表明在C6，C8和C10上C-甲基的构型几乎是必需的，从而导致天然循环聚酮化合物与中间体一样，从而减少了它。天然的aglycone旨在通过在生物合成前体夹层夹层夹层质量夹层，并立体特定地引入两种构成糖来导致润肌霉素。