環状ポリケチドを用いるマクロリド抗生物質の生物有機化学的合成

使用环状聚酮化合物生物有机合成大环内酯类抗生素

基本信息

批准号：
63550631
负责人：
竜田邦明
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

マクロリド抗生物質は、ポリケチドを経て生合成されることが知られているが、いかなる種類のポリケチドを経るかは明らかではない。そこで、本研究は、環状ポリケチドに着目し、種々のポリケチドラクトン(環状ポリケチド)を合成した後、微生物により生合成的にマクロリド抗生物質に変換されるか否かを検討した。また、有機化学的に合成したマクロリド抗生物質のアグリコン部分の生化学的変換も検討した。まず、医薬品として実用されている14員環マクロリド抗生物質オレアンドマイシンから、アグリコン部分を合成した後、選択的酸化反応により、モノケト、ジケト、トリケトおよびテトラケト誘導体を合成した。一方、オレアンドマイシン生産菌(ストレプトミセス・アンチビオチカス)を人工的に変化させ、アグリコン部分を生産しない変異菌株(1300菌株より10菌株)を単離した。つぎに、上述の各種ケト体(環状ポリケチド)のとり込み実験を行った。すなわち、変異菌株と培養し、オレアンドマイシンの生産の有無を調べた。その結果、(8R)ー8ーメチルオレアンドライド、8ーエキソメチレンオレアンドライドなどのモノケト体が、オレアンドマイシンに変換されることが明らかになった。5,9ージケト体は、ほとんど変換されなかった。トリケトおよびテトラケト体については、水に不溶のため、培養条件の検討が今後の課題である。さらに、有機化学的に合成したオレアンドライド(オレアンドマイシンの真のアグリコン)、(9S)ー9ージヒドロ体などのアグリコン部分のとり込み実験を行った結果、特に、オレアンドライドが効率よくオレアンドマイシンに変換されることを見いだした。このことは、オレアンドマイシンのエポキシ環が、構成糖が導入される前に形成されることを支持し、従来の説を否定した。また、アグリコンに天然型とは異なる置換基を導入後、変異菌株により、新規マクロリド抗生物質に変換できる可能性をも示唆した。

已知大环内酯类抗生素是通过聚酮化合物生物合成的，但尚不清楚哪种类型的聚酮化合物将是什么。因此，这项研究的重点是环状聚酮化合物，并检查了是否合成各种聚酮化合物（循环聚酮化合物），然后通过微生物将生物合成转化为大花生剂抗生素。我们还研究了有机合成的大环内酯类抗生素的良性酮部分的生化转化。首先，从14元的大花环抗生素蛋白霉素中合成了一个粘酮部分，该蛋白实际上用作药物，然后通过选择性氧化反应合成了Monoketo，Diketo，Triketo和Tetraketo衍生物。同时，对产生茶霉素的细菌（抗生素链霉菌）进行了人工改变，以分离出未产生粘液酮部分的突变菌株（来自1300个菌株的10个菌株）。接下来，进行了上述各种酮体（循环聚酮化合物）的掺入实验。也就是说，将细胞用突变菌株培养，并检查是否存在或不存在珠辛霉素的产生。结果，据揭示了诸如（8R）-8-甲基二磷酸酯和8-甲基乙烯二烯二烯二烯二霉素之类的Monoketo形式被转化为茶霉素。 5,9 -Diketo形式几乎没有转换。由于Triketo和Tetraketo不太溶于水，因此对文化条件的考虑将是未来的问题。此外，由于有机化学合成的灰颗粒（真正的灰质胶质酮），（9s）-9-二氢类型等的掺入实验，我们发现尤其可以有效地转化为灰质量。这支持在引入成分糖之前形成润霉素环氧环，并拒绝常规理论。它还提出，将与天然类型的取代基引入不同的化合物后，可以使用突变株将其转化为新型的大花环抗生素。