転写因子の活性を制御するシグナル伝達機構

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酵母をモデル系としたMAPキナーゼカスケードの解析から、以下のような成果を得た。酵母のMAPキナーゼであるMpk1のシグナル伝達系は細胞壁合成など細胞の形態形成に機能している。Mpk1の下流で機能する遺伝子RLM1を分離した。RLM1遺伝子はserum response factorと高い相同性を示すタンパク質をコードしており、Rlm1はMpk1の下流で機能する転写因子であると考えられる。今後はMpk1キナーゼによるRlm1の活性化機構およびRlm1によって転写が制御される遺伝子の同定が重要である。Two-hybrid法によりMpk1とRlm1の相互作用が検出できるから、Rlm1がMpk1により直接リン酸化され、その転写活性化能が制御されるというモデルを現在検証している。また、酵母のMAPKKの活性型変異を用いて、動物細胞のMAPKKKであるRaf-1が酵母のMAPキナーゼカスケードを活性化する系を構築した。この系においては動物細胞においてMAPKKKとして機能することが知られているMEKKやc-Mosも、酵母のMAPキナーゼカスケードを活性化する。そこでこの系を用いて、マウス血球系細胞株BAF-BO3由来のcDNAライブラリーから、新奇のMAPKKKであるTAK1を分離した。動物細胞においてTAK1の活性化型を多量発現するとTGF-β刺激に応答したPAI-1(Plasminogen activatorinhibitor type1)遺伝子の発現を促進することが明かとなった。このことから、TAK1はTGF-βファミリーの下流でMAPKKKとして作用している可能性が考えられる。