神経線維腫症1型の原因遺伝子産物の新しい生理機能の解明

阐明 1 型神经纤维瘤病致病基因产物的新生理功能

• 批准号: 07273202
• 负责人: 柴原 茂樹
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07273202/
• 关键词: 神経線維腫症; ニューロフィブロミン; 神経堤細胞; メラノサイト; メラニン; チロシナーゼ; チロシナーゼ関連タンパク; 転写

神経堤細胞の分化マーカーであるチロシナーゼファミリー(チロシナーゼ、TRP1、TRP2)に着目し、神経線維腫症1型(NF1)の原因遺伝子産物(ニューロフィブロミン)の未知の生理機能を探索した。その結果、ニューロフィブロミンが、メラニン合成系の律速酵素であるチロシナーゼと二つのチロシナーゼ関連蛋白(TRP1とTRP2)の遺伝子プロモーター活性を間接的に促進することを見いだした。ニューロフィブロミンによる転写活性化の程度は、TRP2遺伝子プロモーターで最も高く、メラノサイトにおける主な標的遺伝子が、TRP2遺伝子であることが示唆された。さらに、ニューロフィブロミンによるTRP2遺伝子の転写活性化に必要な71bpの領域を、転写開始点の上流345bpに見いだした。一方、ras GTPase活性化タンパク(GAP)およびニューロフィブロミンのGAP関連領域には、TRP2遺伝子の転写活性化機能を検出できなかった。従って、ニューロフィブロミンによる転写活性化作用が、必ずしもGAP活性に由来するものではないと考えられる。さらに、rasの過剰発現により、チロシナーゼファミリー遺伝子の転写が同程度に抑制された。TRP2遺伝子プロモーターを用いて解析した結果、rasによる転写抑制に必須な制御領域(-268〜-56)は、ニューロフィブロミン応答領域とは異なることが示唆された。TRP2には、メラノサイトの前駆体であるメラノブラストや胎児能でも一過性に発現されるという特徴があり、カテコールアミン生合成系の中間代謝物質などの解毒への関与が推定されている。従って、ニューロフィブロミンが神経堤細胞の分化のみならず脳の正常な発達にも関与することが示唆される。事実、NF1には軽度の知的障害を伴うことが多く、その発症とTRP2遺伝子の発現との関連が興味深い。

To explore the unknown physiological function of the causal gene product (TRP1, TRP2) of neurovascular disease type 1 (NF1) in the differentiation of neurocytes. As a result, the enzyme activity of the two related proteins (TRP1 and TRP2) was indirectly promoted by the enzyme activity of the synthetic system. The activity of TRP2 gene is the highest, and the activity of TRP2 gene is the highest, and the activity of TRP2 gene is the highest. The TRP2 gene was activated in the 71bp region and the upstream 345bp region. One side, ras GTase activation (GAP) and GAP related domain, TRP2 gene activation function detection. The study of the origin of GAP activity is carried out in the following ways: In the meantime, the development of ras and the development of genes are suppressed to the same extent TRP2 is the result of the analysis of the data, ras, and the control field (-268 ~-56). TRP2 is a precursor of the biosynthetic system, and is associated with detoxification and putative intermediate metabolites. In addition, the differentiation of neurons and the normal development of neurons are closely related to the development of neurons. The relationship between the occurrence of TRP2 and the occurrence of NF1 is of great interest.

项目成果

Muraosa Y.et al.: "cDNA cloning of a novel protein with the two zinc-finger domains that may function as a transcription factor for the human heme oxygenase-1 gene." Eur.J.Biochem.235. 471-479 (1996)

Muraosa Y.等人：“一种具有两个锌指结构域的新型蛋白质的 cDNA 克隆，该蛋白质可能充当人类血红素加氧酶-1 基因的转录因子。”

Takimoto H.et al.: "MAT-1,a monoclonal antibody that specifically recognizes human tyrosinase." J.Invest.Dermatol.105. 764-768 (1995)

Takimoto H.等人：“MAT-1，一种特异性识别人酪氨酸酶的单克隆抗体。”

Suzuki H.et al.: "Evidence for the presence of two amino-terminal isoforms of neurofibromin,a gene product responsible for neurofibromatosis type 1." Tohoku J.Exp.Med.175. 225-233 (1995)

Suzuki H.等人：“神经纤维蛋白（一种导致 1 型神经纤维瘤病的基因产物）存在两种氨基末端亚型的证据。”

Okinaga S.et al: "Regulation of human heme oxygenase-1 gene expression under thermal stress." Blood. (印刷中). (1996)

Okinaga S. 等人：“热应激下人类血红素加氧酶 1 基因表达的调节”（正在出版）。

Takeda A.et al.: "Induction of heparin-binding growth-associated molecule(HB-GAM)in reactive astrocytes following hippocampal neuronal injury." Neuroscience. 68. 57-64 (1995)

Takeda A.等人：“海马神经元损伤后反应性星形胶质细胞中肝素结合生长相关分子（HB-GAM）的诱导。”