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肺がんの発生と進展に関与する肺特異的低酸素応答の分子機構の解明

阐明肺特异性缺氧反应参与肺癌发生发展的分子机制

基本信息

批准号：
17013012
负责人：
柴原茂樹
金额：
$ 3.14万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17013012/
关键词：
癌シグナル伝達ストレス低酸素ヘム

项目摘要

炎症とそれに伴う換気血流不均等は肺がんの発生と進展に関与すると考えられる。我々はヘム分解系の律速酵素であるヘムオキシゲナーゼ2(HO-2)の欠失(-/-)マウスの解析から、HO-2が適正な換気・血流比の維持に関与することを発見した。そこで、HO-2が関与する低酸素応答の分子機構を解析し、以下の成果を得た。1.ヒト小細胞肺がん細胞(H146)とヒト赤芽球系白血病細胞(YN-1)を低酸素(1%O_2)下で培養し、HO-2の発現変化を解析した。小細胞肺がん細胞ではHO-2の発現変化を検出できなかった。一方、赤芽球系白血病細胞では、低酸素によりHO-2の発現が低下し、ヘモグロビン産生細胞が増加することを明らかにした(論文投稿中)。2.低酸素環境におけるHO-2の発現誘導。マウスを空気下および10%低酸素下で飼育し、心肺における誘導型のHO-1とHO-2の発現変化を比較・検討した。ウェスタンブロット解析により、低酸素(10%酸素)曝露4週間後のマウス心臓においてHO-1とHO-2タンパクの発現増加を認めた。特に、肺静脈心筋において両タンパクは増加し、肺循環系における重要性が示唆された。3.低酸素換気応答に関与する新規因子を探索する目的で、種々系統のマウスを無麻酔・無拘束でボディープレチスモグラフ内に入れ、空気、10%酸素あるいは10%炭酸ガス呼吸下で即時換気応答を測定した。その結果、肺がん高発マウスとして知られるSWR/JマウスがHO-2(-/-)マウスに匹敵する低酸素換気応答の低下を呈した(投稿中)。4.創薬の標的となるHO-2の機能発現に関わる分子を同定するため、Yeast two-hybrid法とタンパクチップ解析法によりHO-2と相互作用する分子を探索した。それぞれの方法により、ヒトHO-2と相互作用する興味深い分子を複数同定した。各分子の詳細を解析中である。

Inflammation is accompanied by uneven blood flow and lung development. The analysis of the enzyme in the metabolic system of HO-2(HO-2) and its deficiency (-/-), HO-2 and its correlation with the maintenance of blood flow ratio, were reported. The molecular structure of HO-2 was analyzed and the following results were obtained. 1. The expression of HO-2 was analyzed when small cell lung cancer cells (H146) and erythroblast leukemia cells (YN-1) were cultured in low concentration of 1%O_2. Small cell lung HO-2 The expression of HO-2 in erythroblast leukemia cells decreased and the expression of HO-2 in erythroblast leukemia cells increased (paper submission). 2. Induction of HO-2 production in low acid environment. The development of HO-1 and HO-2 in the absence of 10% hypoxia was compared. It was found that HO-1 and HO-2 increased after 4 weeks of exposure to low acid (10% acid). In particular, the pulmonary vein heart tendon is growing and the pulmonary circulation system is becoming more important. 3. The purpose of this study is to explore the relationship between low acid content and new regulation factors, and to determine the real-time response of low acid content and new regulation factors under the condition of air, 10% acid content and 10% carbon content. The results showed that SWR/J was higher than HO-2(-/-) and lower than HO-2(-/-). 4. Molecular identification of HO-2 in functional discovery of the target, Yeast two-hybrid method and molecular analysis of HO-2 interaction The method of interaction between HO-2 and H2O is described. Each molecule is analyzed in detail.