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肺がんの進展に関与する肺循環血流の制御機構の解明

阐明肺循环和血流参与肺癌进展的控制机制

基本信息

批准号：
18012007
负责人：
柴原茂樹
金额：
$ 6.78万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

慢性閉塞性肺疾患は肺がんの危険因子であり、肺がん発生には炎症及びそれに起因する低酸素環境の関与が示唆される。ヘム分解系の律速酵素であるヘムオキシゲナーゼ-2(HO-2)は適正な換気・血流比の維持に関与する。よって、HO-2は換気血流比を制御する気道神経上皮小体において未知の機能を持つと考えられる。そこで、ヘム代謝系が関与する肺循環特異的低酸素応答の分子機構を解析し、以下のような結果を得た。1)気道神経上皮小体に由来するH146ヒト小細胞肺がん細胞におけるヘム制御性Caチャネル活性の分子基盤を解析した。その結果、同Caチャネル機能へのHO-2の直接的な関与は否定された。2)イーストtwo-hybrid法にてHO-2の機能発現に関わる分子を探索し、その候補分子としてプロテアソーム構成タンパクであるPSMA7を同定した。PSMA7がHO-2タンパクの分解を制御すると推定している。3)ヒト赤芽球系白血病細胞を低酸素に曝露すると、HO-2の発現は低下し、それに伴いヘモグロビン陽性細胞と細胞内ヘム量が増加した。この低酸素による赤血球分化誘導過程にTGF-betalが関与することを明らかにした。4)細胞増殖抑制作用を持つPGD2が、受容体依存的に種々ヒト細胞でHO-1の発現を誘導することを初めて明らかにした。しかし、A549ヒト肺がん細胞ではHO-1発現の誘導は見られなかった。なお、PGD2はいずれの細胞においてもHO-2の発現には有意な影響を与えなかった。5)DNAアレイ解析により、低酸素曝露マウスの心臓で発現が変化する分子を複数同定し、現在、各分子の生理機能を解析している。平成19年度に進展した計画5)に関しては、今後も研究を継続し、肺循環の分子制御法の開発を目指す。

Chronic red lung disease is related to the development of lung disease, inflammation and other causes of low acid environment. The enzymes responsible for the breakdown of blood flow are called HO-2 and HO-2. HO-2 and HO-2 are involved in the regulation of blood flow ratio in the neuroepithelial system. The molecular mechanism of pulmonary circulation-specific low acid metabolism was analyzed and the following results were obtained. 1) Analysis of molecular basis of inhibitory Ca 2 + activity in microcellular lung cells from H146-induced neuroepithelial origin. As a result, the HO-2 has the same function as the Ca ~(2 +). 2) The two-hybrid method is used to explore the molecular structure of HO-2, and the candidate molecular structure of HO-2 is determined by PSMA7. PSMA7-HO-2 is a putative inhibitor of decomposition. 3) The expression of HO-2 in erythroblast leukemia cells decreased after exposure to hypoxia, while the intracellular expression of HO-2 in erythroblast leukemia cells increased. This is the first time that TGF-beta is involved in the induction of erythrocyte differentiation. 4)Cell proliferation inhibition is maintained in PGD-2, receptor-dependent seed cells, and HO-1 expression is induced in cells. The induction of HO-1 expression in A549 lung cells has been seen. PGD-2 is the most important factor affecting the development of HO-2. 5)DNA analysis, hypo-acid exposure, development, molecular identification, present, analysis of physiological functions of each molecule 5) Future research and development of molecular regulation of pulmonary circulation