睡眠時無呼吸に対する防御機構としての低酸素応答の分子基盤

缺氧反应作为睡眠呼吸暂停防御机制的分子基础

• 批准号: 14657028
• 负责人: 柴原 茂樹
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657028/
• 关键词: 低酸素; 換気応答; 睡眠; 転写因子; Bach1; Mitf; ヘムオキシゲナーゼ; ビリルビン; MITF

低酸素応答の分子基盤の解明と睡眠時無呼吸症候群の有効な予防法と治療法の開発を目的に、低酸素によるヒトヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)遺伝子の発現制御機構の解析と換気応答以上を呈するマウスを探索した。HO-1はヘム分解系の律速酵素であり、ヘムを酸化的に開裂して一酸化炭素(CO)、ビリベルジン(最終的にはビリルビン)、鉄を生成する。我々は、昨年、転写抑制因子Bach1が低酸素により誘導されることを発見し、低酸素下におけるHO-1の発現低下は、Bach1の作用によることを明らかにした。しかし、ヒト網膜色素上皮細胞(RPE)を用いてHO-1遺伝子の発現機構を解析した結果、同細胞ではHO-1とBach1の両方の発現が低酸素により誘導された。すなわち、Bach1の発現量だけでHO-1遺伝子の転写レベルが規定されるわけではなく、他の因子の関与が示唆された。RPEは血液-網膜関門を形成する一層の細胞であり、生体内で最も低酸素になり難い細胞である。よって、RPEには固有な低酸素応答系が存在すると考えられる。一方、小眼球症関連転写因子(Mitf)は、神経堤由来のメラノサイトとRPEの分化制御因子であり、一部のアイソフォームは脳などでも発現されている。Mitf変異マウスであるbwが低酸素換気応答の異常を呈することを発見した。そこで、換気応答に関与する分子を同定するために、bwマウスの呼吸中枢(延髄孤束核、視床下部)あるいは皮膚において発現が変化するmRNAをcDNA microarray法にて探索した。既に、発現が変化する遺伝子の候補を複数同定しており、各候補分子を詳細に解析している。

The molecular basis of hypoxemia and the development of prevention and treatment of sleep apnea syndrome are discussed. The molecular basis of hypoxemia and the development mechanism of HO-1 gene are discussed. HO-1 is a fast enzyme in the decomposition system. It is an acidified carbon (CO), an acidified carbon (CO), and an iron (Fe). We found that HO-1 expression decreased under low acidity, and the effect of Bach-1 on HO-1 expression decreased. The mechanism of HO-1 gene expression in retinal pigment epithelial cells (RPE) was analyzed. The results showed that HO-1 and Bach1 gene expression in the same cells were induced by hypoxia. For example, if the HO-1 gene is detected, the correlation between the HO-1 gene and the other genes will be determined. RPE is the lowest level cell in the body. There is no evidence that the RPE is inherently low in acid content. One side, microphthalmia associated writing factor (Mitf), the origin of the nervous system and the differentiation of RPE regulatory factors, a part of the loss of intelligence and the development of the disease. Mitt F. is different. BW is low in acid. cDNA microarray method was used to explore mRNA expression in the respiratory center (nucleus tractus solitarius, lower optic bed), middle skin and middle skin. In addition, the candidate number of the candidate molecules is determined and analyzed in detail

项目成果

Saito H. et al.: "Microphthalmia-associated transcription factor in the Wnt signaling pathway."Pigment Cell Res.. 16. 261-265 (2003)

Saito H.等人：“Wnt信号通路中小眼球相关转录因子。”Pigment Cell Res.. 16. 261-265 (2003)

Saito H. et al.: "Germ cell-specific expression of microphthalmia-associated transcription factor mRNA in mouse testis."J.Biochem (Tokyo). 134. 143-150 (2003)

Saito H.等人：“小鼠睾丸中小眼球相关转录因子mRNA的生殖细胞特异性表达。”J.Biochem（东京）。

Sassa S, Shibahara S.(R.I.Handin, S.E.Lux, T.P.Stossel, eds): "Blood : Principles and Practice of Hematology (2^<nd>Ed) (Chapter 47 : Disorders of heme production and catabolismを分担執筆)"Lippincott Williams & Wilkins. 2304 (2003)

Sassa S、Shibahara S.（R.I.Handin、S.E.Lux、T.P.Stossel 编辑）：“血液：血液学原理和实践（第 2^<nd>Ed）（合着第 47 章：血红素生成和分解代谢紊乱）”利平科特·威廉姆斯和威尔金斯。2304 (2003)

Saito H. et al.: "Microphthalmia-associated transcription factor in the Wnt signaling pathway"Pigment Cell Research. 16(印刷中). (2003)

Saito H. 等人：“Wnt 信号通路中的小眼球相关转录因子”Pigment Cell Research 16（印刷中）。

Kitamuro T. et al.: "Bach1 functions as a hypoxia-inducible repressor for the heme oxygenase-1 gene in human cells"J. Biol. Chem.. 278. 9125 (2003)

Kitamuro T. 等人：“Bach1 充当人类细胞中血红素加氧酶 1 基因的缺氧诱导阻遏物”J.