インターフェロンによる初期B細胞のアポトーシス誘導の分子機構と白血病治療への応用

干扰素诱导早期B细胞凋亡的分子机制及其在白血病治疗中的应用

• 批准号: 07273250
• 负责人: 渡邊 武
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07273250/
• 关键词: インターフェロン; 初期B細胞; 初期T細胞; 増殖抑制; アポトーシス; IL7; 白血病細胞; ALL

I型インターフェロン(IFNαβ)が、IL-7によって誘導される正常骨髄由来初期B細胞又は、IL-7依存性プロB細胞株の増殖を抑制し、さらにアポトーシスを引き起こすことを見出した。この抑制はIL-7に特異的なもので、IL-2、IL-3及びIL-4によって誘導される細胞増殖はIFNαβによって全く阻害されない。さらに、正常マウス骨髄由来のマクロファージが恒常的に機能的なIFNを分泌していることを示した。IL-7依存性マウスプロB細胞株Scid7は、IFNの存在下では、増殖抑制とアポトーシスが起こることが既に示されているが、アポトーシスに先立って、Bcl-2の発現が低下することが示された。一方、IL-3依存性細胞株FDC-1は、IFNの存在下でもBcl-2の発現レベルは変化しなかった。すなわち、IFNによって引き起こされるアポトーシスに、Bcl-2発現のdown regulationを伴っていることが分かった。さらにEμ Bcl-2トランスジェニックマウス由来のプロB細部株においてはIFNによって、増殖抑制は起こるが、アポトーシスはほとんど起こらないことが判明した。以上のことより、IFNによって誘導される増殖抑制とBcl-2の発現との間に相関は見られないが、アポトーシスの誘導にBcl-2のdown regulationが関与していることが判明した。以上の結果は、骨髄における初期B細胞の増殖はIL-7,SCFなどの正の因子と、IFNαβのような負の因子によって巧妙に制御されていることを示している。未熟B細胞と同様に、未熟胸腺細胞もその増殖がIL-7に強く依存していることが示された。IL-7によって誘導されるCD4^-CD8^-の胸腺細胞の増殖がIFNによって強く抑制され、さらにアポトーシスも引き起こされることを見出した。興味深いことに、骨髄の場合と同様に胸腺においてもIFNが恒常的に産生されていることもRT-PCRによって示された。

Type I IFNαβ and IL-7 induced normal bone marrow B cells and IL-7-dependent B cell lines inhibited proliferation. These inhibitors are specific for IL-7, IL-2, IL-3, and IL-4, and they inhibit cell proliferation by IFNαβ. In addition, the normal production of IFN-1 is also indicated. IL-7-dependent cell line Scid7 inhibits proliferation in the presence of IFN, and Bcl-2 expression is reduced. The expression of Bcl-2 in FDC-1, an IL-3 dependent cell line, was detected in the presence of IFN. The expression of Bcl-2 is regulated by the expression of Bcl-2. E-mail:[email protected] E-mail:[email protected] E-mail:[email protected] The above results show that the expression of Bcl-2 is closely related to the induction of IFN-1 and Bcl-2. These results indicate that IL-7,SCF, IFNαβ and IFN α are the positive and negative factors in the early stage of B cell proliferation. The proliferation of immature B cells and immature thymocytes is strongly dependent on IL-7. IL-7 gene induces CD4-CD8-thymocyte proliferation, and IFN-1 inhibits thymocyte proliferation. In the case of high temperature and high temperature, IFN is constantly produced in the thymus.

项目成果

T. Okabe, et al: "cDNA cloning of a NGF1-B/nur77 related transcription factor from and apoptotic T cell line." J. Immunol.154. 3871-3879 (1995)

T. Okabe 等人：“从凋亡 T 细胞系克隆 NGF1-B/nur77 相关转录因子的 cDNA。”

H. Nishizumi, et, al: "Impaired proliferation of peripheral B cells and indication of autoimmune disease in lyn-deficient mice." Immunity. 3. 549-560 (1995)

H. Nishizumi 等人：“lyn 缺陷小鼠的外周 B 细胞增殖受损以及自身免疫性疾病的迹象。”

T. Fukuda, et al: "Restoration of surface IgM-mediated apoptosis in an anti-IgM resistant variant of WEHI-231 lymphoma cells by HS1, a protein tyrosine kinase substrate." Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92. 7302-7306 (1995)

T. Fukuda 等人：“通过 HS1（一种蛋白质酪氨酸激酶底物）恢复 WEHI-231 淋巴瘤细胞的抗 IgM 耐药变体中表面 IgM 介导的细胞凋亡。”

I. Taniuchi, et al: "Antigen-receptor induced clonal expansion and delection of lymphocytes are impaired in the mice lacking AS1 protein, a substrate of the antigen receptor coupled tyrosine kinases." EMBO J.14(15). 3664-3678 (1995)

I. Taniuchi 等人：“在缺乏 AS1 蛋白（抗原受体偶联酪氨酸激酶的底物）的小鼠中，抗原受体诱导的淋巴细胞克隆扩增和缺失受到损害。”

K. Sonoda, et al: "A nobel tumor-associated antigen expressed on human uterine and ovarian carcinomas." Camcer. (in press). (1996)

K. Sonoda 等人：“一种在人类子宫癌和卵巢癌上表达的诺贝尔肿瘤相关抗原。”