免疫組織に発現するFormin関連遺伝子frlと免疫臓器の発生と構築の制御

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我々が単離したfrl(Formin-related gene expressed in leukocytes)遺伝子は、リンパ組織(リンパ節、脾臓、骨髄、胸腺)に発現する初めてformin関連遺伝子である。frl遺伝子がコードする蛋白は1064アミノ酸で、プロリンに富む領域(formin homology 1:FH1)と、フォルミン・ファミリーで保存されている領域(FH2領域)を有している。さらにN末にFH3領域がある。本研究で明らかにしたことは次のようである。(1)frl遺伝子はマウス染色体第11番17q21に位置し、しかもAlyマウス(リンパ節、パイエル板を欠損し、脾臓構築に大きな異常がみられ、濾胞構造をもたない先天性免疫不全症マウス)の遺伝子に隣接している。(2)FRLタンパクはそのFH3領域において、Rhoファミリータンパクの一つ、Rac1のGTP結合型(活性型)と特異的に結合する。Rac1に結合することにより、アダプタータンパクとして細胞内シグナル系として働いていると考えられた。(3)マクロファージ細胞株にFrlタンパクを高発現させると細胞死が誘導されることを我々は見い出している。テトラサイクリンを用いた誘導型遺伝子発現系を用いて、マクロファージ細胞株にFH3ドメインのみのドミナントネガティブ・蛋白を高発現させると、その遊走能、サイトカイン産生能、貪食能の著明な低下とアポトーシスの誘導が生じた。FRLはRac1との結合を介して、FH1,FH2により他のシグナル分子との会合を通じて、細胞骨格の維持、細胞増殖、細胞の生存維持に重要な役割を行っている分子と考えられた。frl遺伝子欠損マウスを確立して現在解析中である。frl遺伝子欠損マウスにおいては、メモリーT細胞の長期生存と強い二次免疫反応の誘導が見られている。