インターフェロンによるアポトーシス誘導の分子機構-プロB細胞を用いた解析

干扰素诱导细胞凋亡的分子机制 - 使用 pro-B 细胞进行分析

• 批准号: 08265246
• 负责人: 渡邊 武
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08265246/
• 关键词: インターフェロン; 初期B細胞; 初期T細胞; 増殖抑制; アポトーシス; IL7; 白血病細胞; ALL

骨髄内の分化初期B細胞、胸腺内の分化初期胸腺細胞の増殖は、SCF,IL7などの正の因子と、我々が本研究で同定したIFNαβあるいはTGFβなどの負の因子によって、適度の増殖が生ずるように制御されていると考えられている。未熟B細胞、未熟T細胞及びその白血病化した未熟リンパ球性白血病細胞に対してIFNαβがどのようなメカニズムでIL7のシグナル伝達を阻害し、さらにアポトーシスを誘導するのかを本研究において究明した。昨年度は、骨髄内の初期B細胞、特にH鎖遺伝子の再構成が生じていないプロB細胞において、IL7依存性増殖を行う細胞に対してIFNαβが強く増殖制御を引き起こすこと、増殖制御はIFNαβが未熟B細胞にアポトーシスを誘導するためであること、プレB細胞以降の成熟B細胞のIL7依存性増殖はIFNαβによって影響を受けないことを示した。本年は、同様の感受性が未熟T細胞においても存在するかどうかを、胎児胸腺臓器培養法(FTOC)を用いて解析した。その結果、IL7依存性増殖過程であるプロT細胞(CD4-,CD8-,CD3-,CD44+,CD25-)からプレT細胞(CD4-,CD8-,CD3-,CD44-,CD25+)に至る過程において、IFNαβはその増殖を強く抑制した。その増殖抑制は、この分化過程に特異的で、より成熟した分化段階のB細胞、T細胞に対してはIFNαβは抑制的に作用しない。また、骨髄内、胸腺内では生理的条件下でIFNαβが産生されていることを示した。このような知見は、未熟免疫細胞由来のリンパ球性白血病細胞に対してIFNαβによる治療が有効である可能性を示唆するものと考えられた。

The proliferation of B cells at the early stage of differentiation in bone marrow and thymocytes at the early stage of differentiation in thymus was controlled by positive factors, SCF,IL-7 and negative factors of IFNαβ and TGFβ. This study demonstrates that immature B cells, immature T cells, and other leukemias inhibit the expression of IL-7 in response to IFN-αβ and IL-7 in response to IL-7. In the past year, the reorganization of early B cells and specific IL-7-dependent proliferation of B cells in bone marrow was affected by IFN-αβ-induced proliferation of immature B cells. This year, the presence of immature T cells with similar susceptibility was analyzed using fetal thymus culture (FTOC). As a result, IFNαβ strongly inhibited the proliferation of T cells (CD4-, CD8-, CD3-, CD44 +, CD25-) from IL7 dependent proliferation to IL 7 dependent proliferation. Proliferation inhibition is specific to the differentiation process, and it affects mature differentiation stages of B cells and T cells, and IFNαβ inhibition. IFNαβ is produced under physiological conditions in the thymus, bone and thymus. This study shows the possibility of IFNαβ therapy for leukemia cells.

项目成果

K.Kawagoe,D.Kitamura,et al: "Implication for clonal dominance of mutant cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria" Blood. 87. 3600-3606 (1996)

K.Kawagoe、D.Kitamura 等人：“阵发性睡眠性血红蛋白尿症中突变细胞克隆优势的含义”血液。

J.Wang,T.Koizumi and T.Watanabe: "Altered antigen receptor signaling and impaired Fas-mediated apoptosis of B cells in Lyn-deficient mice" J.Experimental Medicine. 184. 831-839 (1996)

J.Wang、T.Koizumi 和 T.Watanabe：“Lyn 缺陷小鼠中抗原受体信号的改变和 Fas 介导的 B 细胞凋亡受损”J.Experimental Medicine。

I.Inoue,K.Yanai,et al: "Impaired locomotor activity and exploratory behavior in mice lacking histamine H1 receptor" Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93. 13316-13320 (1996)

I.Inoue、K.Yanai 等人：“缺乏组胺 H1 受体的小鼠运动活动和探索行为受损”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93。

K.Masuda,J.Wang and T.Watanabe: "Reduced susceptibility to Fas-mediated apoptosis in B1 cells" Immunology. (in press). (1997)

K.Masuda、J.Wang 和 T.Watanabe：“B1 细胞对 Fas 介导的细胞凋亡的敏感性降低”免疫学。

J.Wang,I.Taniuchi,,et al: "Expression and function of Fas antigen on activated murine B cells" Eur.J.Immunol.26. 92-96 (1996)

J.Wang,I.Taniuchi,,et al：“Fas 抗原在激活的鼠 B 细胞上的表达和功能”Eur.J.Immunol.26。