がん細胞分化機構の分子生物学的解明と分化誘導療法の臨床応用に関する基礎的研究

癌细胞分化机制的分子生物学基础研究及分化诱导治疗的临床应用

• 批准号: 08266106
• 负责人: 大野 竜三
• 金额: $ 10.5万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08266106/
• 关键词: レチノイン酸; 分化誘導療法; 急性前骨髄球性白血病; Am-80; 細胞内レチノイン酸結合蛋白; PML; RARA; 亜砒酸; レチノイドアンタゴニスト

全トランス型レチノイン酸(ATRA)による分化誘導療法は急性前骨髄球性白血病(APL)に90%以上の有効性を示すがATRA治療後の再発例には20%以下の再寛解率しか示さない。班員が創製した新レチノイドAm-80はATRA耐性細胞において増加している細胞内レチノイン酸結合蛋白とは親和性を示さないため、ATRAで寛解後に再発したAPL24例に使用した所、14例(58%)に完全寛解を得た。ATRAはプロテアゾーム系依存的に、APLの原因遺伝子産物PML-RARA蛋白を分解し、PML蛋白の細胞内局在を正常化する。APL細胞株であるNB4のATRA耐性株は様々なレチノイン酸に耐性だが、cAMPとの併用で分化がおきる。耐性株はATRA処理によってもPML-RARA蛋白は減少せず、PML蛋白の細胞内局在も正常化PML-RARAの転写物は不変であり、900番目のProがLeuに変わっている。亜ヒ素酸(As_2O_3)はNB4に対し、高濃度ではアボトーシスを、低濃度では分化様形態変化を起こすが、NBT還元能や細胞表面抗原の発現を誘導せず、通常の分化誘導とは異なり、PML-RARA蛋白を減少させるものの、レチノイン酸とは違うPML蛋白局在変化をもたらし、患者細胞にも感受性を示す。一方レチノイドアンタゴニストおよび分化誘導活性を大幅に増強するシナ-ジスト数種を創製し、レチノイドが関与しないとされていたK562細胞を赤芽球系血球細胞に分化させ得、これらにもレチノイドが必須因子であることを示した。また、分化誘導に対し活性型ビタミンD_3と相乗効果を示す新規化合物を検索し、新規ウラシル誘導体5-chloro-(2-propenyl)uracilを見出した。ウラシル誘導体はフォスファターゼを阻害しレセプターのリン酸化を高めた結果、リガンド・セレプター複合体のDNAへの結合能が増大したと推察された。

Differentiation induction therapy for ATRA has been shown to be effective in more than 90% of patients with acute pro-osteoblastic leukemia (APL), and to have a remission rate of less than 20% in patients with relapse after ATRA treatment. In addition, ATRA was used in 24 cases, and 14 cases (58%) were completely released. ATRA is responsible for the breakdown of APL gene product PML-RARA protein and the normalization of PML protein in cells. APL cell lines NB4 and ATRA resistant lines are resistant to acid tolerance, cAMP and combination differentiation. In resistant plants, PML-RARA protein was reduced in response to ATRA treatment, and PML protein was reduced in response to ATRA treatment, and PML protein was reduced in response to ATRA treatment. As_2O_3 can induce differentiation of cell surface antigen in NB_4 cells, induce differentiation of cell surface antigen in normal cells, decrease PML-RARA protein in PML-RARA cells, and show sensitivity of patient cells. The activity of cell differentiation and differentiation was greatly enhanced in K562 cells, and the activity of cell differentiation and differentiation was increased in K562 cells. A new compound, 5-chloro-(2-propenyl)uracil, was discovered. The DNA binding energy of the protein complex increased as a result.

项目成果

Ohno,R.,Naoe,T.,et al.: "Accelerated degradation of PML-retinoic acid receptor α (PML-RARA) oncoprotein by A11-trans-re tinoic acid in acute promyelocytic leukemia : possible role of the proteasome pathway." Cancer Research. 56. 2945-2948 (1996)

Ohno, R.、Naoe, T. 等人：“在急性早幼粒细胞白血病中，A11-反式视黄酸加速 PML-视黄酸受体 α (PML-RARA) 癌蛋白的降解：蛋白酶体途径的可能作用。” “癌症研究。56。2945-2948（1996）

Ui,H.,Umezawa,K.,et al.: "Involvement of hydrogen peroxide production in erbstatin-induced apoptosis in human small cell lung carcinoma." Cancer Research. 56. 4978-4982 (1995)

Ui,H.,Umezawa,K.,et al.：“过氧化氢的产生参与厄布他汀诱导的人小细胞肺癌细胞凋亡。”

Takeshita,A.,Ohno,R.,et al.: "Successful treatment relapse of acute promyelocytic leukemia with a new synthetic retinoid,Am80." Ann.Intern.Med.124. 893-896 (1996)

Takeshita,A.,Ohno,R.,et al.：“用新的合成类视黄醇 Am80 成功治疗急性早幼粒细胞白血病的复发。”

Muto,Y.,Moriwaki,H.,et al.: "Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid,polyprenoic acid,in patients with hepatocellular carcinoma." N.Engl.J.Med.334. 1561-1567 (1996)

Muto, Y., Moriwaki, H., et al.：“通过无环类维生素A、聚戊烯酸预防肝细胞癌患者的第二原发肿瘤。”

Duprez,EA.,Naoe,T.,et al.: "cAMP signaling is decisive for recovery of nuclear bodies (PODs) during maturation of RA-resistant t (15 ; 17) promyelocytic leukemia NB4 cells expressing PML-RARa." Oncogene. 12. 2451-2459 (1996)

Duprez,EA.,Naoe,T.,et al.：“cAMP 信号传导对于表达 PML-RARa 的 RA 抗性 t (15; 17) 早幼粒细胞白血病 NB4 细胞成熟过程中核体 (POD) 的恢复至关重要。”