がん細胞分化機構の分子生物学的の解明と分化誘導療法の臨床応用に関する基礎的研究

レチノイン酸は急性前骨髄球性白血病(APL)の化学療法無効例にも初診例にも共に著効を示し、かつ、化学療法による寛解後療法を行った症例の予後成績もより良好であり、分化誘導療法は本疾患のスタンダード治療となった。APLではt(15;17)の結果、PML/RARα融合遺伝子が形成されているが、抗PML蛋白抗体による螢白染色所見より、正常細胞では10数箇存在するPML oncogenicdomain(POD)は、APL細胞では無数の細かいPODとなり、レチノイン酸による分化とともに正常パターンに復帰し、PML-RAR α蛋白がRA依存性に分解されて核より消失していくことが明らかになった。また、甲状腺ホルモン不応症に同定されたドミナント・ネガティブな作用を示すアミノ酸変異を、構造的に近縁なレチノイン酸受容体(RAR)に導入することにより作出したドミナント・ネガティブRARで作成したトランスジェニック・マウスの皮膚には、皺や体毛がよく、未成熟な皮膚の特徴を示していた。さらに、ヘテロ環状骨格を有する強力なレチノイドを用い、レチノイン酸不応例においての予備的臨床試験を開始した。また、これまでで最も強力なレチノイドアンタゴニスト、ポリプレン酸、ブファリン等による分化誘導とその分子機構の解明を行った。

レチノイン酸は急性前骨髄球性白血病(APL)の化学療法無効例にも初診例にも共に著効を示し、かつ、化学療法による寛解後療法を行った症例の予後成績もより良好であり、分化誘導療法は本疾患のスタンダード治療となった。APLではt(15;17)の結果、PML/RARα融合遺伝子が形成されているが、抗PML蛋白抗体による螢白染色所見より、正常細胞では10数箇存在するPML oncogenicdomain(POD)は、APL細胞では無数の細かいPODとなり、レチノイン酸による分化とともに正常パターンに復帰し、PML-RAR α蛋白がRA依存性に分解されて核より消失していくことが明らかになった。また、甲状腺ホルモン不応症に同定されたドミナント・ネガティブな作用を示すアミノ酸変異を、構造的に近縁なレチノイン酸受容体(RAR)に導入することにより作出したドミナント・ネガティブRARで作成したトランスジェニック・マウスの皮膚には、皺や体毛がよく、未成熟な皮膚の特徴を示していた。さらに、ヘテロ環状骨格を有する強力なレチノイドを用い、レチノイン酸不応例においての予備的臨床試験を開始した。また、これまでで最も強力なレチノイドアンタゴニスト、ポリプレン酸、ブファリン等による分化誘導とその分子機構の解明を行った。