がん細胞分化機構の分子生物学的の解明と分化誘導療法の臨床応用に関する基礎的研究

癌细胞分化机制的分子生物学基础研究及分化诱导治疗的临床应用

• 批准号: 06282109
• 负责人: 大野 竜三
• 金额: $ 13.82万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06282109/
• 关键词: 分子誘導療法; レチノイン酸; レチノイド; 急性前骨髄球性白血病; レチノイン酸レセプター; PML; ポリプレン酸; ブファリン

レチノイン酸は急性前骨髄球性白血病(APL)の化学療法無効例にも初診例にも共に著効を示し、かつ、化学療法による寛解後療法を行った症例の予後成績もより良好であり、分化誘導療法は本疾患のスタンダード治療となった。APLではt(15;17)の結果、PML/RARα融合遺伝子が形成されているが、抗PML蛋白抗体による螢白染色所見より、正常細胞では10数箇存在するPML oncogenicdomain(POD)は、APL細胞では無数の細かいPODとなり、レチノイン酸による分化とともに正常パターンに復帰し、PML-RAR α蛋白がRA依存性に分解されて核より消失していくことが明らかになった。また、甲状腺ホルモン不応症に同定されたドミナント・ネガティブな作用を示すアミノ酸変異を、構造的に近縁なレチノイン酸受容体(RAR)に導入することにより作出したドミナント・ネガティブRARで作成したトランスジェニック・マウスの皮膚には、皺や体毛がよく、未成熟な皮膚の特徴を示していた。さらに、ヘテロ環状骨格を有する強力なレチノイドを用い、レチノイン酸不応例においての予備的臨床試験を開始した。また、これまでで最も強力なレチノイドアンタゴニスト、ポリプレン酸、ブファリン等による分化誘導とその分子機構の解明を行った。

Chemotherapy for acute promyelocytic leukemia (APL) has no effect on the initial diagnosis, and chemotherapy has no effect on the post-treatment of APL. APLではt(15; 17) The results showed that PML/RARα fusion gene was formed in the medium, anti-PML protein antibody was detected by fluorescent staining, PML oncogenic domain (POD) was present in normal cells, and APL cells were differentiated into normal cells. PML-RAR α protein RA-dependent decomposition was detected in the nucleus. In addition, the thyroid gland disease is also determined by the introduction of the acid receptor (RAR) into the body, and the characteristics of the immature skin are shown in the wrinkled body hair and immature skin. The clinical trial of the preparation of the drug has begun. The most powerful molecular mechanism for differentiation and induction is the molecular mechanism for differentiation and induction.

项目成果

Ohno,R.,et al.: "A double-blind controlled study of granulocyte colony-stimulating factor started two days before induction chemotherapy in refractory acute myeloid leukemia." Blood. 83. 2086-2092 (1994)

Ohno,R.等人：“一项粒细胞集落刺激因子的双盲对照研究在难治性急性髓系白血病诱导化疗前两天开始。”