新規多機能性エチニルヌクレオシド類の抗腫瘍性と作用機序

新型多功能乙炔核苷的抗肿瘤特性和作用机制

• 批准号: 08266223
• 负责人: 佐々木 琢磨
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08266223/
• 关键词: 多機能性ヌクレオシド; エチニルウリジン; エチニルシチジン; 核酸代謝拮抗剤; DNA合成阻; RNA合成阻害; 抗腫瘍性; 固形腫瘍

核酸代謝拮抗剤はがん化学療法剤の中でも重要な位置を占め,そのほとんどはDNA合成阻害作用を主たる作用機構としている.しかし臨床における難治がんの大部分は固形腫瘍であり,静止期にある固形腫瘍に対して核酸代謝拮抗剤が十分な効果を発揮するためには,DNA合成阻害作用以外の作用機構も有する化合物の創製が必須と考えられる.本研究では,細胞の増殖に必要な核酸の代謝に関する酵素反応を複数の点で阻害するような「化学反応性を付与した多機能化構造」を念願に入れ,リボヌクレオシドの糖部の3'-β位水素原子の反応性に着目し,3'-β位に種々のアルキニル基を導入した化合物を新たに分子設計・合成し,構造活性相関を検討した.リボヌクレオシドの3'-β位に各種置換基を導入したシチジンおよびウリジン誘導体の細胞増殖抑制作用は置換基の炭素鎖長が長くなるほど,また飽和度が高くなるほど減弱する傾向が見られ,エチニル基を導入した化合物に最も強い細胞増殖抑制作用が見られた.今回見いだされた3'-エチニルシチジン(ECyd)および3'-エチニルウリジン(EUrd)は,従来の核酸代謝拮抗剤には見られない強い細胞増殖阻害作用を示すと共に,実験腫瘍に対しても優れたin vivoにおける抗腫瘍効果を示した.作用機構については検討中であるが,ECyd,EUrdの細胞増殖抑制効果は,ウリジンまたはシチジンを添加することにより競合的に阻害されたことから,ウリジン・シチジンキナーゼによるリン酸化が抗腫瘍効果発現に必須であり,ECyd,EUrdの5'-トリリン酸体がRNAポリメラーゼを直接阻害することを明らかにした.このような既存の核酸代謝拮抗剤とは異なった作用機構を持つ新規多機能性ヌクレオシドのECyd,EUrdは,抗ガン剤として今後の臨床開発が期待される化合物である.

Nucleic acid metabolism antagonism Chemotherapy 剤中でもimportant position occupancy, DNA synthesis inhibitory effect をmain action mechanism としている.しかしclinical にIt is difficult to treat, it is mostly solid tumor, it is a solid tumor in the resting phase, it is a nucleic acid metabolism antagonist, it is very effective, it is a blocker of DNA synthesis. The external action mechanism is necessary for the creation of compounds. This study shows that it is necessary for cell proliferation and metabolism of nucleic acids to be blocked and that enzyme reaction is not hindered.するような「Chemically reactive multi-functional structure」をNanwan に入れ,リボヌクレオシドのsugar part の3'-β-position water atom's reactive にobject し, 3'-β position The new molecular design and synthesis of new compounds based on the introduction of にkind of 々のアルキニルを, structural activity-related を検した.リボヌクレオシドの3'-β position and various substitution groups をIntroducing the したシチジンおよびウリジン inducer のcell proliferation inhibitory and はsubstituent のThe carbon lock is long and the saturation is high and the tendency is to weaken and see.れ, エチニル-based compounds are introduced and have the strongest inhibitory effect on cell proliferation.た.See you later いだされた3'-エチニルシチジン(ECyd)および3' -エチニルウリジン(EUrd)は,従来のNucleic acid metabolism antagonist 扤には见られないstrongいThe inhibitory effect on cell proliferation をshows すと公に, 実験swollen and ulcer に対しても优れたin The anti-tumor effect of vivo is shown. The mechanism of action is that the cell proliferation inhibitory effect of ECyd, ECyd, and EUrd is the same, and the mechanism of action is that it is effective.シチジンをAdd することにより合合に hinder されたことから, ウリジン・シチジンキナーゼによるリン acidification is a must for the anti-swelling effect to appear, ECyd,EUrdの5'-トリリンacid bodyがRNAポリメラーをstraight The existing nucleic acid metabolism antagonist is The new multi-functional ECyd, EUrd, and anti-viral action mechanism of the new regulation are expected to be used in clinical trials in the future.

项目成果

Miura,S.,Tanaka,M.,Yoshimura,Y.,Satoh,H.,Sakata,S.,Machida,H.,Matsuda,A.and Sasaki,T.: "In vitro and in vivo antitumor activity of a novel nucleoside,4'-thio-2'-deoxy-2'-methylidenecytidine." Biol.Pharm.Bull.19. 1311-1315 (1996)

Miura,S.、Tanaka,M.、Yoshimura,Y.、Satoh,H.、Sakata,S.、Machida,H.、Matsuda,A. 和 Sasaki,T.：“a 的体外和体内抗肿瘤活性

Tabata,S.,Tanaka,M.,Matsuda,A.and Sasaki,T.: "Antitumor effect of a novel multifunctional antitumor nucleoside,3'-ethynylcytidine(ECyd),on human cancers." Oncology Reports. 3. 1029-1034 (1996)

Tabata, S.、Tanaka, M.、Matsuda, A. 和 Sasaki, T.：“新型多功能抗肿瘤核苷 3-乙炔基胞苷 (ECyd) 对人类癌症的抗肿瘤作用。”