休止期細胞の動員と転移抑制効果を有する新合成制癌剤の探索

寻找能够动员静息细胞并抑制转移的新型合成抗癌药物

• 批准号: 01010024
• 负责人: 佐々木 琢磨
• 金额: $ 9.02万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01010024/
• 关键词: 5ーフルオロー2'ーメチリデンシチジン; エチルイミダゾールリボシド; 蛋白リン酸化酵素; Aーキナーゼ; Cーキナーゼ; シクロヘキサンジアミン白金錯体; 5ーデアザフラビン類; シコニン類

我々が既に報告した2'-メチリデンシチジン(DMDC)は臨床応用の可能性が極めて高い特色ある抗癌剤として開発中であるが、このDMDCの2'ーメチリデンヌクレオシド誘導体である5ーフルオロシトシン体(5FDMDC)は、AraC及び5FUなどの既存抗癌剤が無効なヌードマウスに移植したヒト腫癌に対しても有効であることが確認された。さらに、各種ヒト腫癌細胞に対するin vitroのターゲットスペクトラムも明らかにAraC、5FUとは異なり、AraCの不活性化酵素であるシチジンデアミナーゼによって不活性化されず、骨髄毒性もAraCに比して弱いという特徴を有することも明らかなった。一方、核酸塩基部に不飽和官能基を有するヌクレオシドとして新たにエチルイミダゾールリボシド(EIR)を合成し、その抗腫癌活性を検討結果、in vivoの実験系で固型腫瘍に対しても有効であり、且つ低毒性の物質であることが確認された。Cyclic AMP 依存性蛋白リン酸化酵素Aー及びCーキナーゼに対する一連のイソキノリン及びスタウロスポリン誘導体の作用と細胞増殖に及ぼす影響を検討結果、Nー[2ー(4ーchloro-alpha-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinesulfonamide(H-87)がAーキナーゼを強く阻害し、AーキナーゼがG_1→S期の移行を促進的に、S→G_2期の移行には抑制的に関与していることが示唆された。胆汁酸を脱離基とするシクロヘキサンジアミン白金錯体類を新たに合成し検討結果、癌細胞の肺転移を顕著に抑制することが明らかとなった。全く新しいタイプの合成抗癌剤としての進展が期待される電子伝達系の5ーデアザフラビン類及び関連化合物の活性構造相関をin vitroの抗腫瘍活性を基にほぼ確立し、同じく新合野であるシコニン類縁体の合成に関しても簡便で信頼性のある合成法の確立に成功し、それらの抗腫癌性、癌転移抑制効果及び癌細胞周期に与える効果を検討中である。

I 々 が に report both し た 2 '- メ チ リ デ ン シ チ ジ ン (DMDC) clinical 応 は の が extremely likely め て features high い あ る anti-cancer tonic と し て in open 発 で あ る が, こ の DMDC の 2' ー メ チ リ デ ン ヌ ク レ オ シ ド inductor で あ る 5 ー フ ル オ ロ シ ト シ ン body (5) FDMDC は, AraC and 5 fu び な ど の Existing cancer tonic が without working な ヌ ー ド マ ウ ス に transplantation し た ヒ ト swollen carcinoma に し seaborne て も have sharper で あ る こ と が confirm さ れ た. Youdaoplaceholder0, various ヒト tumor cancer cells に against するin Vitro の タ ー ゲ ッ ト ス ペ ク ト ラ ム も Ming ら か に AraC, 5 fu と は different な り, AraC の is not active phenoloxidase で あ る シ チ ジ ン デ ア ミ ナ ー ゼ に よ っ て not activeness さ れ ず, bone marrow toxicity も AraC に than し て weak い と い う, 徴 を have す る こ と も Ming ら か な っ た. One party, the nucleic acid salt base に unsaturated functionality を have す る ヌ ク レ オ シ ド と し て new た に エ チ ル イ ミ ダ ゾ ー ル リ ボ シ ド (EIR) を synthetic し, そ の anti swelling cancer activity を 検 for results, in vivo の be 験 department で type solid swollen sores に し seaborne て も have sharper で あ り and つ low toxicity の material で あ る こ と が confirm さ れ た. Cyclic AMP Dependency protein リ ン acidification enzyme A ー and び C ー キ ナ ー ゼ に す seaborne る for の イ ソ キ ノ リ ン and び ス タ ウ ロ ス ポ リ ン inductor の に と cells raised colonization and ぼ す influence を 検 for results, N ー [2 ー ー (4 chloro - alpha - methylcinnamylamino) baton rouge] - 5 - iso Quinolinesulfonamide (H - 87) が A ー キ ナ ー ゼ を く strong resistance against し, A ー キ ナ ー ゼ が G_1, S phase の transitional を promote に, S and G_2 period の transitional に は inhibition of に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た. Bile acid を from base と す る シ ク ロ ヘ キ サ ン ジ ア ミ ン platinum misprinted class を new た に synthetic し 検 move for the results, the cancer cells の pulmonary planning を 顕 the に inhibit す る こ と が Ming ら か と な っ た. All new し く い タ イ プ の synthetic anticancer tonic と し て の progress が expect さ れ る electronic 伝 up to five ー の デ ア ザ フ ラ ビ ン classes and び masato even compound の active tectonic facies masato を in Vitro の resistance swollen sores actie を に ほ ぼ establishing し, with じ く new wild で あ る シ コ ニ ン class try body の synthetic に masato し て も simple で letter 頼 sex の あ る synthesis の establishing に し success, そ れ ら の resistance to swelling of carcinoma, carcinoma of planning move unseen fruit and に び cancer cell cycle and え る unseen fruit を 検 beg in で あ る.

项目成果

K.Tomita: "DNA repair and drug resistance:Enhancement of the effects of anticancer agents by DNA repair inhibitors" Jpn.J.Cancer & Chemotherapy. 16. 576-584 (1989)

K.Tomita：“DNA修复和耐药性：DNA修复抑制剂增强抗癌药物的效果” Jpn.J.Cancer

I.Fujii: "Flexicibly crown enther-capped beta-cyclodextrin" Bioorg.Chem.17. 240-244 (1989)

I.Fujii：“柔性冠醚封端的β-环糊精”Bioorg.Chem.17。

M.Sugihara: "High-dose metgotrexate therapy with leucovorin rescue on human osteosarcoma by use of embryonated chick assay" Cent.Jpn.J.Orthop.Traumat.32. 410-412 (1989)

M.Sugihara：“通过使用胚胎鸡试验，用亚叶酸治疗高剂量甲氨蝶呤治疗人骨肉瘤” Cent.Jpn.J.Orthop.Traumat.32。

K.Miyamoto: "Stimulatory and inhibitory effects of forskolin on adenylate cyclase in rat normal hepatocytes and hepatoma cells" J.Pharmacobio-Dyn.12. 87-93 (1989)

K.Miyamoto：“毛喉素对大鼠正常肝细胞和肝癌细胞中腺苷酸环化酶的刺激和抑制作用”J.Pharmacobio-Dyn.12。

K.Miyamoto: "Forskolin inhibits the Gs-stimulated adenylate cyclase in rat ascites hepatoma AH66F cells" Exp.Cell.Res.184. 219-227 (1989)

K.Miyamoto：“Forskolin 抑制大鼠腹水肝癌 AH66F 细胞中 Gs 刺激的腺苷酸环化酶”Exp.Cell.Res.184。