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多機能性血管新生阻害剤の開発

多功能血管生成抑制剂的开发

基本信息

批准号：
13218050
负责人：
佐々木琢磨
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

がんの転移・浸潤や血管新生に必須な細胞外マトリックス分解酵素は相補関係にあり、一つの酵素活性を完全に制御しても、十分な抗がん効果を期待できない。複数の作用の異なる複数の細胞外マトリックス分解酵素を一つの化合物の持つ異なる作用機序により阻害することができれば、極めて効率的である。このような考え方に基づき「新規多機能性血管新生阻害剤の創製」を目指して、がんの浸潤・転移、および血管新生に密接に関与するu-PAやカテプシンBを血管新生阻害の分子標的とする新規環状過酸化化合物Cyclododecyl-1,1-dihydroperoxide類の抗腫瘍効果、副作用、作用機構を細胞・分子レベルで検討した。N-98は、マウスルイス肺がん転移モデルにおいて、原発腫瘍の増殖および肺転移を強く抑制し、マウス背部皮下法においても血管新生を阻害した。また、N-98はヒト血管内皮細胞HUVECのin vitro管腔形成を阻害し、コラーゲン上でのHUVECの細胞運動を阻害した。N-98処理したHUVECにおいては血管内皮細胞の細胞問接着に関与するCD31の発現の減弱、およびアクチンマイクロフィラメントの形成阻害が認められ、細胞骨格系の制御がN-98の血管新生阻害に関与していることが明らかとなった。細胞骨格系は内皮細胞による血管新生においても重要な役割を果たしていることからも、有用な分子標的になると考えられる。現在、N-98をリード化合物とする誘導体開発が進行しており、これらの誘導体を用いた比較検討を通して、その作用機序研究はさらに進展することが期待される。

Transmigration and infiltration are necessary for angiogenesis and are complementary to extracellular macrophages.あり, 一つのEnzyme activity を Completely controlled しても, 10% anti-がん effect をできない. Plural の effect のiso なる plural の extracellular マトリックス catalytic enzyme を一つの compound のIt's a very efficient one that maintains the same action mechanism and prevents damage.このような卡え方に记づき「New regulation multi-functional angiogenesis inhibitor creation」を目见して、がんのInfiltration and migration, the close connection between angiogenesis and the obstruction of angiogenesis by TA-PA The molecular target is the anti-tumor effect, side effects, and mechanism of action of Cyclododecyl-1,1-dihydroperoxide, a new cyclic peracid compound. N-98 は、マウスルイス lung がん転提モデルにおいて、 original 発swollen のproliferation およThe lung circulation can be strengthened and inhibited, and the back subcutaneous method can be used to inhibit angiogenesis. N-98 blocks the lumen formation of HUVEC in vitro, and blocks the cell movement of HUVEC in vitro. N-98 treatment has weakened the expression of HUVEC and vascular endothelial cells and the expression of CD31.ロフィラメントの Formation Inhibitor められ, Cytoskeleton System のcontrol がN-98 angiogenesis inhibitor に关 and していることが明らかとなった. Cytoskeletal system is important for endothelial cell angiogenesis and is important for angiogenesis. It is a useful molecular target for angiogenesis. Now, N-98 をリード compound とする derivatives are in progress, しており, これらの derivativesをUsing いたComparison 検 Discussion を通して、その Functional mechanism research はさらに Progress することがLooking forward to される.