化学療法剤による下痢発症機構と下痢抑制剤併用療法の基礎

化疗药物引起腹泻的发病机制及与止泻药物联合治疗的基础

• 批准号: 09255215
• 负责人: 竹口 紀晃
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09255215/
• 关键词: 塩酸イリノテカン; 制ガン剤; 下痢

抗腫瘍剤の副作用にはいろいろあるが、その一つは消化器症状である。とりわけ、カンプトテシン誘導体イリノテカンと5-fluorouracil(5-FU)およびその関連薬物5'-deoxy-5-fluouridine(5'-DFUR)による重度の下痢は40-50%の高率で発生する。塩酸イリノテカン(cpt-11)は、肺癌、大腸癌、卵巣癌などの難治性の癌にも優れた効果がある。しかし、新聞にも報道されたごとく、その副作用として激しい下痢や白血球減少があり、その使用は現在厳格にコントロールされている。他方、最近の1-leucovorinと5-FUの併用療法の進行結腸・直腸癌に対する前期第II相試験結果や進行胃癌に対する後期第II相試験結果によると、その主要な副作用は下痢と白血球減少であった。本研究では塩酸イリノテカンによる下痢発症機構を解明し、その下痢抑制方法を確立することを目的とする。化学療法剤塩酸イリノテカンによる下痢発症機構について、以下に述べるような成果を得た。In vitroラット大腸粘膜におけるchamber実験より、塩酸イリノテカンは濃度依存的に1)大腸粘膜による塩酸分泌を刺激すること、2)大腸粘膜下細胞からトロンボキサンA_2(TXA_2)を遊離させること、3)TXA_2 antagonistsあるいはTXA_2合成阻害剤により塩酸イリノテカンによる塩酸分泌刺激作用が抑制されることがわかった。また、塩酸イリノテカンのかわりに、TXA_2の安定誘導体STA_2を使用しても、塩酸分泌刺激作用が観察された。このSTA_2の作用は、単離大腸クリプト細胞のパッチクランプ電気生理実験より、この細胞の分泌側細胞膜に存在する塩素イオンチャネルが開くことによることを、確認した。したがって、塩酸イリノテカンによるこの塩素イオン分泌刺激は、過剰イオン・水分泌による下痢誘発機構となることがわかった。

Anti-swelling agents have side effects such as に, そ, ろ, ろあるが, そ, and digestive tract symptoms である. と り わ け, カ ン プ ト テ シ ン inductor イ リ ノ テ カ ン と 5 - fluorouracil (5 FU) お よ び そ の masato even 薬 5 '- deoxy - 5 - fluouridine (5' - DFUR) に よ る severe の diarrheal は の high rate of 40-50% で 発 raw す る. The hydroxyl sulfate リノテカ <e:1> (cpt-11) リノテカ has an excellent れた effect on lung cancer, colorectal cancer, and ovarian cancer な <s:1> and refractory <s:1> cancers に and がある. し か し, news に も reported さ れ た ご と く, そ の side-effects と し て excitation し い diarrheal や leukopenia が あ り, そ の using は now 厳 に コ ン ト ロ ー ル さ れ て い る. Fang, 1 - recently の leucovorin と 5 - FU の and the colon, rectum cancer therapy の に す seaborne る や for gastric cancer early phase II test results に す seaborne る late phase II test results に よ る と, そ の な main side effects は diarrheal と leukopenia で あ っ た. This study で は acid salt イ リ ノ テ カ ン に よ る diarrheal disease of 発 institutions を interpret し, そ の diarrheal を inhibition method to establish す る こ と を purpose と す る. The chemotherapy agent salinate リノテカ による による dysentery onset institution に て て, the following に described べるような results を た. The In vitro ラ ッ ト colon mucosa に お け る chamber be 験 よ り, salt, acid イ リ ノ テ カ ン は concentration dependent に 1) large intestine mucosa に よ る salt acid secretion を stimulus す る こ と, 2) colon submucosal cells か ら ト ロ ン ボ キ サ ン A_2 (TXA_2) を free さ せ る こ と TXA_2, 3) Antagonists あ る い は TXA_2 synthetic resistance against tonic に よ り acid salt イ リ ノ テ カ ン に よ る salt acid secretion stimulation が inhibit さ れ る こ と が わ か っ た. ま た, salt, acid イ リ ノ テ カ ン の か わ り に, TXA_2 の settle inductor STA_2 を use し て も, salt, acid secretion stimulation が 観 examine さ れ た. こ の STA_2 の は, 単 from e. ク リ プ ト cells の パ ッ チ ク ラ ン プ electrical physiological be 気 験 よ り, こ の の cells secrete side membrane に exist す る salt element イ オ ン チ ャ ネ ル が open く こ と に よ る こ と を, confirm し た. し た が っ て, salt, acid イ リ ノ テ カ ン に よ る こ の salt element イ オ ン secretion stimulation は, turning イ オ ン · water secretion に よ る diarrhea induced 発 institutions と な る こ と が わ か っ た.

项目成果

Suzuki,H.: "The phospholipid flippase activity of gastric vesicles." Journal of Biological Chemistry. 272. 10429-10434 (1997)

Suzuki,H.：“胃囊泡的磷脂翻转酶活性。”

Asano,S.: "Mutational analysis of putative SCH 28080 binding sites of the gastric H^+,K^+-ATPase." Journal of Biological Chemistry. 272. 17668-17674 (1997)

Asano,S.：“胃 H+,K+-ATP 酶的假定 SCH 28080 结合位点的突变分析。”

Sakai,H.: "Thromboxane A_2,released by the antitumor drug irinotecan,is a novel stimulator of Cl secretion in isolated rat colon." Journal of Physiology (London). 505. 133-144 (1997)

Sakai, H.：“抗肿瘤药物伊立替康释放的血栓烷 A_2 是离体大鼠结肠中 Cl 分泌的新型刺激剂。”