松果体細胞の神経細胞への分化とグルタミン酸の入出力機構

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哺乳類の概日リズムの中枢は「視交叉上核」と呼ばれる神経細胞集団にあり、この活動シグナルが交感神経を通じて松果体に伝えられる。松果体はこのシグナルをメラトニンという液性情報に変えて血中に放出する。放出されたメラトニンは受容体を介して時間情報を細胞に伝達する。従って、松果体は時間情報の変換器であり、メラトニンの合成・分泌機構は概日リズムを理解するために極めて重要な課題である。我々は、(1)松果体細胞がグルタミン酸作動性の神経内分泌細胞であること、(2)松果体細胞はグルタミン酸をメラトニン合成の負の制御因子として用いていること、を明らかにしてきた。ホルモンの合成・分泌が神経と類似の機構で制御されていることは全く新しい概念であり、その制御機構の解明は、松果体の内分泌制御のみならず、細胞間情報伝達における普遍性のある有用な知見を提供するものと考えられる。以上の観点に立ち、本年度は以下の項目の研究を行い成果を得た。(1)マイクロベジクルの構成蛋白につき、SV2AではなくSV2Bが存在することを見いだした。(2)マイクロベジクル内にはLグルタミン酸以外にLアスパラギン酸が含まれており、エキソサイトーシスされる。このアミノ酸も強力なメラトニン合成阻害効果を示す。(3)一方、松果体細胞の細胞質にはDアスパラギン酸が高濃度含まれており、エキサイトーシスとは別経路で細胞外に放出され、メラトニン合成を強く阻害する。この阻害機構も解明した。これは哺乳類においてDアスパラギン酸の生理作用とその機構がわかった初めての例である。(4)エキサイトーシスされたグルタミン酸やアスパラギン酸は急速に再吸収される。この反応はNa^+-dependent glutamate transporter(GLT-1 type)が司っている。(5)メラトニン合成を抑制する受容体を特定し、その細胞内シグナル伝達系路を決定した。