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小胞型グルタミン酸トランスポーターの分泌小胞へのターゲット機構

囊泡谷氨酸转运蛋白对分泌囊泡的靶向机制

基本信息

批准号：
18050025
负责人：
森山芳則
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

小胞型グルタミン酸トランスポーター(vesicular glutamate transporter, VGLUT)はグルタミン酸による化学伝達の必須因子である。グルタミン酸作動性神経のシナプス小胞に局在しており、グルタミン酸の小胞内濃縮を司っている。神経がグルタミン酸を分泌するためには、VGLUTがシナプス小胞に特異的に組み込まれることが必要である。しかしながら、その機構は全くわかっていない。本研究により、VGLUTのシナプス小胞へのターゲッティングを分子レベルで解明することに成功した。(1)VGLUT2のトポロジーを解明した。(2)精製VGLUTをリポソームに組み込みグルタミン酸輸送活性を再現できた。すなわち、in vitroのVGLUT機能測定系を構築した。この実験系を用いて、様々な変異VGLUTの機能を測定した。これらの変異がターゲッティングに及ぼす影響を現在調べた。輸送機能は維持しているがターゲッティングに変化がある変異体を複数同定した。さらにVGLUT2のカルボキシル末端近傍(少なくとも20アミノ酸残基)がターゲッティングに関係することがわかった。(3)VGLUTI KO miceを用い、末梢組織におけるグルタミン酸シグナル伝達系の生理的意義を解析した。小腸のL細胞におけるGLT-1内分泌におけるフィードバック制御ならびに骨における骨消化制御を発見した。特に、VGLUT1が osteoclastのtranscytotic vesicleに局在することを発見した。このため、osteoclastsは骨消化の際、骨消化物質とともにグルタミン酸を分泌する。グルタミン酸シグナリングは骨組織の恒常性を支える新しい制御系であると考えられる特に、後者においてグルタミン酸シグナル伝達の欠損により骨粗懸症が発症することを発見した。(4).VGLUTの非可逆的特異的阻害剤を発見した。(5)ヌクレオチド(特にATP)のシグナル伝達に関わるトランスポーターを世界に先駆け発見し、その性質を解明した。

The vesicular glutamate transporter (VGLUT) is an essential factor in the chemical reaction of the vesicular glutamate transporter. The cellular structure of the action-producing neurons is characterized by the concentration of action-producing neurons in the cytoplasm. VGLUT is necessary for cell specific group planning. The organization of the company is completely different. In this study, VGLUT was successfully used to analyze the molecular structure of the cells. (1)VGLUT2's solution is clear. (2)Refined VGLUT acid transport activity is reproduced in a variety of ways. The VGLUT function measurement system is constructed. This is the first time that the VGLUT has been used. The difference between the two is that The transport function is maintained at the same time. VGLUT2 has a close proximity to the terminal (less than 20 amino acid residues). (3) The physiological significance of the Gruntal acid system in the peripheral tissues of VGLUTI KO mice is analyzed. GLT-1 endocrine system of small intestine cells and bone digestive system In particular, VGLUT1 has been identified as an osteoclast transcotic vehicle. In this case, osteoclasts secrete glucamic acid during bone digestion. A new control system for bone tissue constancy was developed. (4).VGLUT's irreversible and specific blocking agent is revealed. (5)The world's first discovery and the understanding of its nature are described in detail below.