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セラミド・シグナル調節による細胞死誘導機構の解明とその臨床的意義

神经酰胺信号调控诱导细胞死亡的机制及其临床意义的阐明

基本信息

批准号：
12140203
负责人：
岡崎俊朗
金额：
$ 57.6万
依托单位：
Tottori University (2004)Kyoto University (2000-2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

抗ガン剤に耐性となった様な細胞に細胞死を誘導することが出来るかについて、細胞レこれまでに我々の研究で明らかにされたように、抗ガン剤耐性白血病細胞ではグルコシルセラミド合成酵素(GCS)が転写レベルで活性化され、抗ガン剤によるセラミドの産生が抑制される。すなわち、抗ガン剤耐性細胞はアポトーシス誘導脂質セラミドの細胞内量を減少することで、細胞死から免れる機構を獲得することが判明した。さらに我々は、セラミド量の制御機構として、GCS以外のセラミド代謝酵素であるスフィンゴミエリン合成酵素(SMS)の細胞死ならびに増殖における意義について検討した。その結果、(1)白血病患者から得た腫瘍細胞検体でGCSのみならずSMSの活性が、抗ガン剤耐性細胞において増強し、その結果セラミドの細胞内量が減少していることが明らかとなった。(2)SMSの分子レベルでの解析を行うために、SM合成を欠損した細胞で発現クローニング法を用い、このSMS遺伝子を単離した。新規遺伝子クローニングーとして、SMS1と名付け、そのホモログをSMS2とrとした。(3)SMS1の過剰発現細胞(SM(+))とSMS1の欠損細胞(SM(-))に、GCS阻害剤であるPBPPを処理したところ、濃度依存的に細胞増殖が抑制され、細胞死を誘導した。以上のことより、セラミド代謝酵素であるSMSとGCSの活性を同時に阻害し、細胞内セラミド量を増加することで細胞死が誘導されることが明らかとなった。今後、SMSの阻害剤を開発し、同時にGCSとSMSを抑制する分子標的療法により細胞死誘導シグナル・セラミドを増強し、ベルのみならず動物レベルでも検討し、実際の臨床応用開発へと進めて行きたい。

Anti-drug resistance and anti-drug resistance in leukemia cells, cell death induction, cell cycle development and research have been investigated. Anti-drug resistance in leukemia cells, cell cycle development and inhibition of cell cycle development of anti-drug resistant leukemia cells, cell cycle development and inhibition of cell cycle development. It was found that the intracellular amount of lipid induced by apoptosis in resistant cells was reduced, and that the mechanism of apoptosis was improved. In this paper, we discuss the significance of cell death and proliferation of synthetic enzyme (SMS) in the control mechanism of cell death and proliferation of cell death and proliferation of metabolic enzyme other than GCS. The results were as follows: (1) The activity of GCS and SMS in tumor cells obtained from leukemia patients increased, and the intracellular amount of GCS and SMS in resistant cells increased. (2)SMS molecular analysis, SM synthesis, cell damage, discovery, application, SMS molecular analysis. The new rules include SMS1 and SMS2. (3) SMS1 over-expressed cells (SM(+)) and SMS1 under-expressed cells (SM(-)) were inhibited by PBPP, GCS inhibitor, and concentration-dependent cell proliferation was inhibited and cell death was induced. The activity of SMS and GCS was inhibited simultaneously, and the intracellular level of GCS was increased. In the future, SMS inhibitors will be developed, molecular target therapies for GCS and SMS inhibition will be developed, cell death induction will be enhanced, animal disease will be investigated, and clinical applications will be developed.