温熱で誘導される分子シャペロンを利用したがん治療法の開発

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1.熱ショック蛋白質(heat shock protein、HSP)はさまざまな環境ストレスで誘導される。HSPは分子シャペロンとして機能し、細胞内の種々の機能を制御しているだけでなく、タンパク質毒性をもつストレスに対する内因性の防御因子でもある。毒性のない薬剤などでこの分子シャペロンを誘導できれば、生体はさまざまな環境ストレスに対して抵抗性になると考えられている。そこで漢方薬のなかで分子シャペロン誘導剤がないかどうかをスクリーニングしたところ、ペオニフロリンという化合物がそれ単独でも熱ショック転写因子(HSF1)を活性化し、Hsp70、Hsp40、Hsp27などを誘導することが判明した。またペオニフロリンで処理した細胞は温熱耐性を獲得し、さらにマウスにおいても塩酸による胃潰瘍の発生がペオニフロリン前投与により抑制された。ペオニフロリンを投与したマウスではB16メラノーマ細胞の増殖が抑制された。今後は線虫を用いた寿命延長効果などについても検討する。さらのこれ以外の分子シャペロン誘導剤の探索も行う。2.突然変異により温度感受性(39℃では増殖不能)になった細胞(tsTM4)に分子シャペロンを導入し、分子シャペロンが変異蛋白質の機能を回復させることができるかどうかを検討した。構成的に活性型となったHSF1を導入したところ39℃でも増殖できる細胞が出現してきた。このことは分子シャペロンが過剰に存在すると、変異蛋白質であっても正常に機能できることを示唆している。3.瘍性大腸炎におけるHsp40の自己抗体について検討した。26例の潰瘍性大腸炎患者のうち17例について炎症部位においてHsp40が発現しており、同時にCD68も発現していた。潰瘍性大腸炎患者の血清中には抗Hsp40抗体が検出された。重症の患者より軽傷の患者において抗Hsp40抗体の力価が高かった。このことからHsp40の自己抗体は潰瘍性大腸炎患者にとって有益な効果を持っていることが示唆された。