温熱で誘導される分子シャペロンを利用したがん治療法の開発

使用热诱导分子伴侣开发癌症治疗

• 批准号: 12217171
• 负责人: 大塚 健三
• 金额: $ 25.09万
• 依托单位: Chubu University (2001-2004)Aichi Cancer Center Research Institute (2000)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217171/
• 关键词: 分子シャペロン; Hsp70; Hsp40; 温度感受性変異株; シャペロン誘導剤; ペオニフロリン; 抗腫瘍効果; 遺伝子病治療; アポトーシス; HSF1; 温度感受性変異蛋白質; 遺伝病治療

1.熱ショック蛋白質(heat shock protein、HSP)はさまざまな環境ストレスで誘導される。HSPは分子シャペロンとして機能し、細胞内の種々の機能を制御しているだけでなく、タンパク質毒性をもつストレスに対する内因性の防御因子でもある。毒性のない薬剤などでこの分子シャペロンを誘導できれば、生体はさまざまな環境ストレスに対して抵抗性になると考えられている。そこで漢方薬のなかで分子シャペロン誘導剤がないかどうかをスクリーニングしたところ、ペオニフロリンという化合物がそれ単独でも熱ショック転写因子(HSF1)を活性化し、Hsp70、Hsp40、Hsp27などを誘導することが判明した。またペオニフロリンで処理した細胞は温熱耐性を獲得し、さらにマウスにおいても塩酸による胃潰瘍の発生がペオニフロリン前投与により抑制された。ペオニフロリンを投与したマウスではB16メラノーマ細胞の増殖が抑制された。今後は線虫を用いた寿命延長効果などについても検討する。さらのこれ以外の分子シャペロン誘導剤の探索も行う。2.突然変異により温度感受性(39℃では増殖不能)になった細胞(tsTM4)に分子シャペロンを導入し、分子シャペロンが変異蛋白質の機能を回復させることができるかどうかを検討した。構成的に活性型となったHSF1を導入したところ39℃でも増殖できる細胞が出現してきた。このことは分子シャペロンが過剰に存在すると、変異蛋白質であっても正常に機能できることを示唆している。3.瘍性大腸炎におけるHsp40の自己抗体について検討した。26例の潰瘍性大腸炎患者のうち17例について炎症部位においてHsp40が発現しており、同時にCD68も発現していた。潰瘍性大腸炎患者の血清中には抗Hsp40抗体が検出された。重症の患者より軽傷の患者において抗Hsp40抗体の力価が高かった。このことからHsp40の自己抗体は潰瘍性大腸炎患者にとって有益な効果を持っていることが示唆された。

1. Hot シ ョ ッ ク protein (heat shock protein, HSP) は さ ま ざ ま な environment ス ト レ ス で induced さ れ る. HSP は molecular シ ャ ペ ロ ン と し し て function, intracellular の 々 の function を suppression し て い る だ け で な く, タ ン パ ク qualitative toxicity を も つ ス ト レ ス に す seaborne る endogenous の defense factor で も あ る. Toxic の な い 薬 tonic な ど で こ の molecular シ ャ ペ ロ ン を induced で き れ ば, living body は さ ま ざ ま な environment ス ト レ ス に し seaborne て resistance に な る と exam え ら れ て い る. そ こ で Chinese prescription 薬 の な か で molecular シ ャ ペ ロ ン induced tonic が な い か ど う か を ス ク リ ー ニ ン グ し た と こ ろ, ペ オ ニ フ ロ リ ン と い う compound が そ れ 単 alone で も hot シ ョ ッ ク planning write factor (HSF1) を activeness し, Hsp70, Hsp40, Hsp27 な ど を induced す る こ と が.at し た. ま た ペ オ ニ フ ロ リ ン で 処 Richard し た cells は warm patience を し, さ ら に マ ウ ス に お い て も acid salt に よ る gastric ulcer の 発 raw が ペ オ ニ フ ロ リ ン before and に よ り inhibit さ れ た. Youdaoplaceholder0, ペ, ニフロリ, を, を administration to <s:1>, た, ウスで, ニフロリ, B16, メラノ, メラノ, cells inhibits された proliferation が. In the future, the <s:1> nematode を will be used to extend the lifespan of the を た with the effect of な <s:1> に に て て て 検 検 to seek する. In addition to さら う れ れ れ れ, an inducer of <s:1> molecules is used to explore <s:1> and う. 2. All of a sudden - different に よ り temperature sensitivity (39 ℃ で は rights reside not) に な っ た cells (tsTM4) に molecular シ ャ ペ ロ ン を import し, molecular シ ャ ペ ロ ン が - function of different protein の を reply さ せ る こ と が で き る か ど う か を beg し 検 た. Constitute に activity type と な っ た HSF1 を import し た と こ ろ 39 ℃ で も raised colonization で き る cells appear が し て き た. こ の こ と は molecular シ ャ ペ ロ ン が before turning に exist す る と, - different protein で あ っ て も function of normal に で き る こ と を in stopping し て い る. 3. Ulcerative colitis におけるHsp40 <s:1> self-antibody に て検 て検 seek <s:1> た. 26 patients with ulcerative colitis の の う ち 17 に つ い て arthritic に お い て Hsp40 が 発 now し て お り, at the same time に CD68 も 発 now し て い た. In patients with ulcerative colitis, に に anti-hSP40 antibodies が検 are found in the <s:1> serum of された. Severe <s:1> patients よ 軽 軽 injured <s:1> patients にお にお て て anti-hSP40 antibody crest 価が high った った. こ の こ と か ら Hsp40 の their antibody は ulcerative colitis patients に と っ て beneficial な unseen fruit を hold っ て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Autoimmunity to heat shock protein 40 in ulcerative colitis.

溃疡性结肠炎中对热休克蛋白 40 的自身免疫。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Int.Med.Res. 32
• 作者: Sato;S.
• 通讯作者: S.

Ohtsuka,K.: "Molecular chaperone function of mammalian Hsp70 and Hsp40-A review."Int.J.Hyperthermia. 16. 231-245 (2000)

Ohtsuka,K.：“哺乳动物 Hsp70 和 Hsp40-A 的分子伴侣功能综述。”Int.J.Hyperthermia。

Ohtsuka, K.: "Herpes simplex virus type 2 UL14 gene product has heat shock protein (HSP)-like functions"J. Cell Sci.. 115. 2517-2527 (2002)

Ohtsuka, K.：“2 型单纯疱疹病毒 UL14 基因产物具有热休克蛋白 (HSP) 样功能”J.

Ohtsuka, K.: "Re-investigation of the requirement of cytosolic ATP for mitochondrial protein import."J.Biol.Chem.2004.. (in press). (2004)

Ohtsuka, K.：“重新研究线粒体蛋白输入对胞质 ATP 的需求。”J.Biol.Chem.2004..（出版中）。

Paeoniflorin, a novel heat shock protein–inducing compound

• DOI: 10.1379/csc-51r.1
• 发表时间: 2004
• 作者: D. Yan;K. Saito;Yuri Ohmi;Noriyo Fujie;K. Ohtsuka