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ボルナ病ウイルス感染による神経突起伸張因子の機能阻害と脳成熟への影響

博尔纳病病毒感染对神经突生长因子功能的抑制及其对脑成熟的影响

基本信息

批准号：
13035027
负责人：
朝長啓造
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

ボルナ病ウイルス(BDV)は、ヒトを含む多くの動物に感染が認められる神経細胞親和性のRNAウイルスである。本研究では、BDVの神経病原性とその発現機序を詳細に解析することに加え、ヒトにおけるBDV関連疾患を明らかにすることを目的とした。これまでに、BDVの主要ウイルス抗原であるリン酸化(P)蛋白質が宿主の多機能蛋白質amphoterin(HMGB1)と特異的に結合し、その機能を強く阻害することを明らかにした。しかし、中枢神経系(CNS)におけるamphoterinの役割とその異常による病態は不明である。そこで、BDVのP蛋白質をグリア細胞で発現するトランスジェニックマウス(Tg)ならびにBDVが脳内に持続感染しているラットを用いて動物脳内におけるamphoterin機能阻害の影響を解析した。P蛋白質を脳内で高発現しているTgでは、生後約4ヶ月齢以降より、攻撃性の上昇、空間記憶能力の低下そして自発運動の上昇を示した。Tg脳の病理組織学的解析では、Pが海馬の神経網に蓄積している像が観察され、それと同時に、神経細胞からのBDNF発現低下、シナプス数の減少、セロトニンレセプターの発現異常が認められた。また、神経細胞の脱落やアストロサイトの活性化は検出されなかった。一方、BDV持続感染ラットは、脳内でのamphoterinの受容体である糖化最終産物レセプター(RAGE)の発現が顕著に低下しており、脳内ストレスを誘導するLPSの腹腔内接種により、神経細胞死と後肢麻痺などの激しい神経症状を発現した。これら結果は、グリア細胞内におけるamphoterinの機能が神経細胞の活動やCNSの恒常性維持に影響を与えている可能性を示すのと同時に、amphoterin-RAGEを介したシグナルが神経細胞のストレス回避能力にも関与していることを強く示唆した。以上により、脳内でのamphoterinの機能阻害がBDVの病原性発現と深く関与している可能性が示された。

BDV (BDV) contains a variety of animal infections, including RNA, which are associated with neuronal cell affinity. The aim of this study is to analyze the pathogenesis of BDV in detail, and to clarify BDV related diseases. This protein is the host multifunctional protein amphoterin(HMGB1), which binds specifically to and strongly inhibits the function of BDV. The central nervous system (CNS) is not clear. Analysis of the effects of amphoterin functional impairment on the development of BDV and BDV P protein in cells and on the persistence of BDV infection in animals. P protein levels increased during the first four months of life, decreased aggression, decreased spatial memory, and increased spontaneous movement. Pathological analysis of Tg showed that P accumulation in hippocampus neuronetwork was observed, and BDNF expression in neurons was decreased, the number of protein decreased, and abnormal expression of protein was observed. The cells of the brain are shed, and the cells are activated. On the other hand, the development of AGE (glycation end product) induced by LPS in the peritoneal cavity, paralysis of the hind limbs of neurons and the development of neurological symptoms were observed. These results indicate the possibility that the function of amyloterin in neurons affects the activity of neurons and the maintenance of CNS constancy. Meanwhile, the relationship between amyloterin-RAGE and the ability of neurons to avoid apoptosis is also discussed. The functional inhibition of amphoterin in the above mentioned areas is closely related to the pathogenicity of BDV and the possibility of its development.