アナジー誘導反復抗原刺激における抗原受容体を介するT細胞増殖停止信号伝達機構

无反应诱导的重复抗原刺激过程中抗原受体介导的T细胞增殖抑制信号转导机制

• 批准号: 13037012
• 负责人: 三崎 義堅
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13037012/
• 关键词: アナジー; 低反応性; 細胞周期; 免疫寛容; 細胞周期遅延; 制御機構; T細胞; 制御刺激; 細胞内信号伝達; 共刺激; ras; 増殖停止信号; 抑制信号; 細胞増殖停止

我々は、卵白アルブミン(OVA)反応性CD4陽性DO11.10T細胞を、核内発現型OVAトランスジェニックマウス(LdnOVA)に移入すると、antigen-experienced T cellの形質を表現し増殖しながらもアナジーに陥ること、このアナジーはLdnOVA由来樹状細胞或いは抗原負荷樹状細胞の繰り返し移入により再現されることを見出した。これは、2シグナルモデルのパラダイム下の、共刺激なしの(増殖刺激でない)抗原刺激下に誘導されるこれまでのアナジーとは異なる。そこで、この新たなるアナジーの誘導機構を解析した。antigen-experienced CD4陽性T細胞をin vitroにおいて24-72時間後再刺激すると増殖応答が低下する。これは、Ras-Erk経路の異常、細胞周期遅延化を伴っていた。刺激DO11.10由来CD4陽性T細胞をLd-nOVAに移入すると、同様にErkの活性化障害、細胞分裂回数低下が確認された。従って、effector/memoly CD4陽性T細胞は、繰り返し抗原暴露によりin vivo及びin vitroにおいて低反応と細胞周期の遅延化が誘導されることが判明した。これらの事実は、一定の時間間隔を置いて連続するという文脈において、活性化刺激は制御刺激へと変換されることを示す。この機構はこれまで知られていなかったeffector/memoryCD4陽性T細胞段階での制御機構であって、continuousに存在する抗原に対して、T細胞が低反応を保つという免疫学的寛容維持の一翼を担う可能性が考えられる。

My 々は, ovalbumin アルブミン (OVA) reflexive CD4-positive DO11.10T cells を, nuclear leukemia type OVA トランスジェニックマウス(LdnOVA)に入すると、antigen-experienced T Cell's form and quality expresses its growth and reproduction. A origin of dendritic cells or いは antigen load dendritic cells の缲り returned し into により されることを见出した.これは、2シグナルモデルのパラダイム下の、Co-stimulation なしの(proliferative thorn) Induced by stimulating antigen stimulation, the されるこれまでのアナジーとはisoなる.そこで、この新たなるアナジーのinducing mechanismをanalyticsした. Antigen-experienced CD4-positive T cells showed reduced proliferation in vitro after 24-72 hours of restimulation.これは, Ras-Erk経路のAbnormality, cell cycle delay change を与っていた. The stimulation of CD4-positive T cells derived from DO11.10 and the incorporation of Ld-nOVA into the cells were confirmed, and the activation of Erk was impaired and the number of cell divisions was reduced.従って, effector/memoly CD4 positive T cells は, 粲り return しantigen exposure により in vivo and びin vitro においてlow response とcell cycle の遅 extension が induction されることが clarification した.これらの事実は, a certain time interval いて连続するという文典において, activation stimulus は control stimulus へと変change されることをshowす.この体はこれまで知られていなかったeffector/memoryCD4 positive T cell stage でのcontrol body であって、co The presence of ntinuous antigens, the low response of T cells, and the maintenance of immunological tolerance are all possible.

项目成果

Kawahata K, Misaki Y et al.: "Generation of CD4^+CD25^+ Regulatory T Cells from Autoreactive T Cells Simultaneously with Their Negative Selection in the Thymus and from Nonautoreactive T Cells by Endogenous TCR Expression"J. Immunology. 168(9). 4399-4405

Kawahata K、Misaki Y 等人：“通过内源 TCR 表达从自身反应性 T 细胞同时进行胸腺中的负选择和非自身反应性 T 细胞生成 CD4^ CD25^ 调节性 T 细胞”J。

Kawahata K, Misaki Y et al.: "Peripheral Tolerance to a Nuclear Autoantigen : Dendritic Cells Expressing a Nuclear Autoantigen Lead to Persistent Anergic State of CD4^+ Autoreactive T Cells After Proliferation"J. Immunology. 168(3). 1103-1112 (2002)

Kawahata K、Misaki Y 等人：“对核自身抗原的外周耐受：表达核自身抗原的树突状细胞导致增殖后 CD4^ 自身反应性 T 细胞持续无反应状态”J。

Setoguchi K, Misaki Y et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma haploinsufficiency enhances B cell proliferative responses and exacerbates experimentally induced arthritis"J. Clin. Invest. 108(11). 1667-1675 (2001)

Setoguchi K、Misaki Y 等人：“过氧化物酶体增殖物激活受体 - γ 单倍体不足增强 B 细胞增殖反应并加剧实验诱导的关节炎”J.

Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, Yamamoto K: "Peripheral Tolerance to a Nuclear Autoantigen : Dendritic Cells Expressing a Nuclear Autoantigen Lead to Persistent Anergic State of CD4^+ Autoreactive T Cells After Prol

Kawahata K、Misaki Y、Yamauchi M、Tsunekawa S、Setoguchi K、Miyazaki J、Yamamoto K：“对核自身抗原的外周耐受：表达核自身抗原的树突状细胞在 Prol 后导致 CD4^ 自身反应性 T 细胞持续无反应状态”

Misaki Y, Ezaki I et al.: "Gene-transferred oligoclonal T cells predominantly persist in peripheral blood from an adenosine deaminase deficient patient during gene therapy"Molecular Therapy. 3(1). 24-27 (2001)

Misaki Y、Ezaki I 等人：“在基因治疗期间，基因转移的寡克隆 T 细胞主要存在于腺苷脱氨酶缺陷患者的外周血中”分子治疗。