PPARγを標的としたB細胞機能活性化による抗原特異的免疫応答増強法の開発

开发一种通过激活靶向 PPARγ 的 B 细胞功能来增强抗原特异性免疫应答的方法

• 批准号: 14021027
• 负责人: 三崎 義堅
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021027/
• 关键词: PPARγ; 核内転写因子; B細胞; Th1型免疫応答; インターフェロンγ; 免疫応答増強; NFκB

ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ : PPARγ)は、主に脂肪細胞分化と糖代謝に関わると考えられているステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーに属する核内転写因子である。リンパ球にもこの分子が発現しているが、その機能は明確でなかった。我々は、このPPARγ欠損マウスを作成し、そのヘテロ接合体(以下PPARγ+/-)(変異アリルのホモ接合体は致死)脾臓B細胞において、NFκBの核内移行が亢進し、増殖応答亢進、アポトーシス遅延を示すことから、B細胞機能にPPARγが深く関わっていることを見出した。また抗原特異的免疫応答はT細胞増殖試験で8-15倍、特異的抗体価で3-4倍と増強されていた。そこでPPARγ機能を修飾することにより、抗原特異的免疫応答を増強する手法が開発可能であると考えられ、免疫系細胞におけるPPARγの役割を検討することにした。PPARγ+/-由来T細胞は、in vitro抗原刺激培養すると、+/+由来T細胞と比較して、それぞれPPARγ+/+由来脾樹状細胞上においては約2倍、+/-由来上では約5倍のインターフェロンγ(以下IFNγ)を産生することが認められた。なお、IL-2、IL-4産生については明確な変化は認められない。従って、PPARγ発現量の減少は、T細胞においてINFγの誘導を増強することが明かとなった。現在、今後IFNγレセプター信号伝達系にPPARγが及ぼす影響を中心に解析を進めていく。以上の結果は、細胞障害性T細胞誘導も期待できるTh1型免疫応答で、かつ抗体産生も増強されるという、感染症に対するかなり理想に近い抗原特異的免疫応答増強法が、PPARγという一つの分子を標的にすることで、達成可能であることを示唆すると考えられる。

Peroxisome proliferator-activated receptor-γ : PPARγ), plays a major role in adipocyte differentiation and glucose metabolism. The ロイドホルモン nuclear receptor スーパーファミリーに belongs to the するNUCLEAR 転WRITING FACTOR である. The リンパball is a molecule that has a clear molecule and a clear function. I am a 々は, このPPARγ defective マウスをmade し, そのヘテロ conjugate (hereinafter PPARγ+/-) (変different アリルのホモ conjugate は lethal) spleen 蓓B cell において, NFκB intranuclear migration is hyperactive, proliferative response is hyperactive, and NFκB intranuclear migration is hyperactive. The functions of B cells are as follows: The antigen-specific immune response and T cell proliferation test are 8-15 times, and the specific antibodies are 3-4 times stronger and stronger.そこでPPARγ function をmodification することにより, antigen-specific immune response をstrengthening する technique が开発possible であるとtest えられ, immune system cells におけるPPARγのservice cut を検question することにした. PPARγ+/- derived T cellsは,in In vitro antigen stimulation culture test, +/+ derived T cells and comparison test, and PPARγ+/+ derived spleen dendritic cellsおいては is about 2 times, +/- では is about 5 times のインターフェロンγ (hereinafter IFNγ) をproduces することが看められた. Nana, IL-2, and IL-4 produce analytes and analytes. There is a decrease in the amount of PPARγ and the induction of INFγ in T cells is strong and strong. Now and in the future, the IFNγ signal will be analyzed and analyzed based on PPARγ and its influence. The above results are expected, the induction of cytotoxic T cells is expected, the Th1 type immune response is expected, the antibody production is strengthened, the infection is expected, and the infection is idealにNearly antigen-specific immune response enhancing method が, PPARγ molecule The target is the target, the possibility is achieved, and the target is the target.

项目成果

Setoguchi K, Misaki Y et al.: "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma haploinsufficiency enhances B cell proliferative responses"J. Clin. Invest. 108(11). 1667-1675 (2001)

Setoguchi K、Misaki Y 等人：“过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 单倍体不足增强 B 细胞增殖反应”J.

Kawahata K, Misaki Y et al.: "Generation of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells from autoreactive T cells simultaneously with their negative selection in the thymus"J. Immunology. 168(9). 4399-4405 (2002)

Kawahata K、Misaki Y 等人：“从自身反应性 T 细胞中生成 CD4( )CD25( ) 调节性 T 细胞，同时在胸腺中进行阴性选择”J.

Kawahata K, Misaki Y et al.: "Peripheral tolerance to a nuclear autoantigen : dendritic cells expressing a nuclear autoantigen lead to persistent anergic state"J. Immunology. 168(3). 1103-1112 (2002)

Kawahata K、Misaki Y 等人：“对核自身抗原的外周耐受：表达核自身抗原的树突状细胞导致持续的无反应状态”J.

Misaki Y, Ezaki I et al.: "Gene-transferred oligoclonal T cells predominantly persist in peripheral blood from an adenosine deaminase deficient patient"Molecular Therapy. 3(1). 24-27 (2001)

Misaki Y、Ezaki I 等人：“基因转移的寡克隆 T 细胞主要存在于腺苷脱氨酶缺陷患者的外周血中”分子疗法。