ファンコニ貧血における染色体不安定性と高発癌の分子機構の解明

阐明范可尼贫血染色体不稳定和高致癌性的分子机制

• 批准号: 14026012
• 负责人: 山下 孝之
• 金额: $ 4.03万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026012/
• 关键词: ファンコニ貧血; 再生不良性貧血; 骨髄異形成症候群; 白血病; DNA修復; ゲノム不安定性

ファンコニ貧血(FA)は常染色体劣性遺伝性の造血疾患で、小児期に再生不良性貧血を発症し、その後に骨髄異形成症候群や白血病への高率に進行する。また、固形癌や先天奇形を合併し、細胞は染色体不安定性とDNA架橋剤への高感受性を特徴とする。遺伝的に8群(A-G)に分類され、7つの責任遺伝子が同定されている。現在のFA分子経路モデルでは、FANCA/C/E/F/Gを含む核内複合体に依存してFANCD2がモノユビキチン化を受けて活性化され、活性型FANCD2は家族性乳癌遺伝子産物BRCA1と相互作用してゲノム安定化に重要な役割を果たすとされる。我々はFANCAの種々の変異体を用いてFA分子経路を解析した。その結果、他のFA蛋白と安定した複合体を形成しないFANCAが核内に移行し、中程度のFANCD2モノユビキチン化を誘導し、DNA架橋剤への感受性を回復させることを見出した。これらの結果は、従来のモデルに反して、FA蛋白の安定な複合体の形成はFANCD2の活性化に促進的に働くが、必須でないことを示唆する。また、FANCAの核移行とリン酸化がFA蛋白複合体の形成と独立して制御され、FA分子経路活性化に重要であることが示唆された。一方、日本人FA患者の遺伝子解析を行い、45家系のうち26家系(約60%)がA群に属し、10家系(約20%)がG群に属することを見い出した。FANCA変異は多様な変異を示し、約60%が一家系のみに見られるprivate変異であった。対照的にFANCG変異の大部分は、IVS3+1G>Cと1066C>Tの2種類の変異が約90%を占めた。このふたつの変異は、特有のハプロタイプを持つアリルに存在し、それぞれが共通の起源を持つfounder変異であることが明らかとなった。

Anemia (FA) is associated with a high incidence of autosomal recessive hematopoietic disorders, infantile aplastic anemia, postnatal osteogenesis syndrome, and leukemia. Solid cancer, congenital abnormalities, cellular chromosomal instability, DNA bridging, and high susceptibility 8 groups (A-G) of genetic information are classified and 7 responsible genetic information is identified. The FA molecular pathway is now dependent on FANCA/C/E/F/G, including the nuclear complex, and FANCD2 is active in the protein pathway. Active FANCD2 interacts with BRCA1, a familial breast cancer gene product, and is important in stabilizing the protein pathway. We are trying to analyze the molecular pathway of FANCA by using different species of FANCA. As a result, FANCA protein and stability complexes were formed in the nucleus, and FANCD2 protein was induced in the nucleus to a moderate extent, and the sensitivity of DNA bridging was restored. These results indicate that the formation of FA protein stability complexes is necessary for the activation of FANCD2. The nuclear migration and acidification of FANCA play an important role in the formation and control of FA protein complexes and in the activation of FA molecular pathways. The genetic analysis of FA patients in one side and Japan was carried out in 45 families, 26 families (about 60%) belonged to group A, 10 families (about 20%) belonged to group G, and so on. About 60% of FANCA families are private. Most of the FANCG variations in the corresponding light are IVS3+1G>C> 1066C>T and the variations in the two types account for about 90%. This is the first time that a person's name has been changed.

项目成果

Adachi D, Oda T, Yamashita T, et al.: "Heterogenous activation of the Fanconi anemia pathway by patient-derived FANCA mutants"Hum. Mol. Genet.. 11. 3125-2002 (2002)

Adachi D、Oda T、Yamashita T 等人：“患者来源的 FANCA 突变体对范可尼贫血途径的异源激活”Hum。

Yagasaki H, Oda T, Yamashita T, et al.: "Two common founder mutations of the Fanconi anemia group G gene FANCG/XRCC in the Japanese population"Hum Mutat. (印刷中). (2003)

Yagasaki H、Oda T、Yamashita T 等人：“日本人群中范可尼贫血 G 基因 FANCG/XRCC 的两种常见创始人突变”Hum Mutat（出版中）。