ファンコニ貧血と骨髄異形成症候群におけるゲノム不安定性の分子機構の解明

阐明范可尼贫血和骨髓增生异常综合征基因组不稳定性的分子机制

• 批准号: 15023215
• 负责人: 山下 孝之
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023215/
• 关键词: ファンコニ貧血; DNA修復; ユビキチン・リガーゼ; 蛋白相互作用; 核輸送; reversion

Fanconi貧血(FA)は遺伝的に異なる少なくとも11群に分類され、このうち8群の遺伝子が同定されている。これらの遺伝子産物のうちFANCA/C/E/F/G/Lを含む核内複合体(FA複合体)の形成に依存してFANCD2がユビキチン化により活性化され、この活性型FANCD2がBRCA1,BRCA2/FANCD1と相互作用してゲノムを安定化すると考えられる。本研究では、FA複合体の動態とFANCD2活性化の関係を明らかにするために、FANCAのN末領域に含まれるFANCG結合部位と核局剤化シグナルのアミノ酸をアラニンに置換した変異体を用いて解析を行った。我々の結果は、FANCD2の活性化にとって安定なFA複合体全体の形成は必須ではなく、特にFANCA/Lの核移行が重要であること、またFANCGはFANCAに結合してその核移行を抑制的に制御することを示唆した。さらに、我々はFANCA結合蛋白としてHsc70を同定した。同時にFANCAにはHsp90/HSP40が結合しており、dominant-negative体や特異的阻害剤の効果はこれらのシャペロン複合体がFANCAの発現レベルおよび核移行の制御に重要であることを示唆した。FA患者検体の解析では、27家系でFANCAの変異を同定し、特にlarge deletionの新しい発生機構を見出した。また、FAにおいてはリンパ球におけるrevefsionが高頻度で見出されるが、我々は骨髄細胞系統に選択的に見られるreversionとこれによる造血の長期的維持を示す症例をはじめて見出した。これは、FAにおける早期の遺伝子治療の有用性を示唆する。

Fanconi anemia (FA) is a genetic variant of the 11 groups classified as such and 8 groups classified as such. The formation of FANCA/C/E/F/G/L, including FA complex, depends on the activation of FANCD2, BRCA1, BRCA2/FANCD1 and the interaction between FANCD2 and BRCA1. In this study, the dynamics of FA complex and FANCD2 activation were analyzed. The N-terminal domain of FANCA contained FANCG-binding sites, and the N-terminal domain of FANCA contained FANCG-binding sites. Our results show that the activation of FANCD2 is necessary to stabilize the formation of the entire FA complex, and in particular, the nuclear migration of FANCA/L is important. FANCG is also responsible for the inhibition of nuclear migration associated with FANCA. FANCA-binding protein Hsc70 was identified. At the same time, FANCA Hsp90/HSP40 binding, dominant-negative body and specific inhibitor effect are important for FANCA development and nuclear migration control. The analysis of FA patients showed that FANCA in 27 families was different, especially in large deletion. A high frequency of reconversion of the hematopoietic system was observed. This article discusses the usefulness of early gene therapy for FA.

项目成果

Oda T, Yamashita T et al.: "ABT1-associated protein (ABTAP), a novel nuclear protein conserved from yeast to mammals, represses transcriptional activation by ABT1."J Cell Biochem. (印刷中). (2004)

Oda T、Yamashita T 等人：“ABT1 相关蛋白 (ABTAP) 是一种从酵母到哺乳动物中保守的新型核蛋白，可抑制 ABT1 的转录激活。”J Cell Biochem（出版中）。

Yagasaki H, Yamashita T et al.: "Identification and characterization of novel mutations of the major Fanconi anemia gene FANCA in the Japanese population."Hum Mutat. (印刷中). (2004)

Yagasaki H、Yamashita T 等人：“日本人群中主要范可尼贫血基因 FANCA 的新突变的鉴定和特征”。Hum Mutat（出版中）。

Yagasaki H, Yamashita T et al.: "Two common founder mutations of the Fanconi anemia group G gene FANCG/XRCC9 in the Japanese population."Hum Mutat. 21. 555 (2003)

Yagasaki H、Yamashita T 等人：“日本人群中范可尼贫血 G 组基因 FANCG/XRCC9 的两个常见创始人突变。”Hum Mutat。

Hamanoue S, Yamashita T et al.: "Persistent hematopoiesis associated with lineage-selective mosaicism in Fanconi anemia"Blood. 102. 505a (2003)

Hamanoue S、Yamashita T 等人：“范可尼贫血中与谱系选择性嵌合相关的持续造血”血液。