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ファンコニ貧血と骨髄異形成症候群におけるゲノム不安定性の分子機構の解明

阐明范可尼贫血和骨髓增生异常综合征基因组不稳定性的分子机制

基本信息

批准号：
16021213
负责人：
山下孝之
金额：
$ 4.35万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ファンコニ貧血(FA)は高発がんを特徴とする先天性骨髄不全である。遺伝的に異なる少なくとも11群があり、このうち9群に対応するFANC分子群が同定され、共通の分子経路(FA経路)で作用することが示されている。すなわち、FANCA/B/C/E/F/G/Lを含む核内複合体の形成に依存して惹起されるFANCLによるFANCD2モノユビキチン化がDNA修復に関与すると考えられる。しかし、この分子経路の制御機構は明らかではない。我々はFANCAの核内レベルがこの分子経路の活性化を制御する重要であることを明らかにしてきた。本年度はFANCAの核内レベルを制御する要因について以下の新知見を得た。(1)FANCGがFANCAに結合してその核内への移行に対して抑制的に作用することを見出した。(2)細胞をFANCAはimportinを介する核内への輸入機構だけでなく、Crm1を介する核から細胞質への輸出機構によって制御されることを明らかにした。(3)分子シャペロンHsp90,Hsp70およびこれらと相互作用するユビキチンリガーゼCHIPは蛋白の高次構造を正常に保ち、一方で異常な蛋白を分解する「蛋白の品質管理」に重要な役割を果たすと考えられている。FANCAはHsp90の結合により安定化を受け、Hsp90の特異的阻害剤17-AAGの作用によりHsp70-CHIPによるポリユビキチン化を介してプロテアソームによる速やかな分解を受けた。また、17-AAGはFANCD2のモノユビキチン化を強く阻害した。したがって、Hsp90/Hsp70/CHIPにより形成される「蛋白の品質管理」機構がFA分子経路の制御に重要な役割を果たすことが示唆された。一方、FA患者骨髄検体を用いた解析により、比較的早期からp15/INK4Bなどの腫瘍抑制遺伝子のメチル化亢進が起こることを見出した。

Anemia (FA) is a congenital bone defect. The FANC molecular group is identical and the common molecular pathway (FA pathway) is functional. FANCA/B/C/E/F/G/L is a complex that depends on the formation of FANCL and FANCD2. The control mechanism of the molecular circuit is not clear. We are very important to control the activation of the FANCA nuclear pathway. This year, the following new insights were obtained from FANCA's core review. (1)FANCG and FANCA combine to produce nuclear migration and inhibition effects. (2)Cell FANCA Importin Importin (3)The interaction between molecules Hsp90, Hsp70 and CHIP is an important part of "protein quality management" to maintain the normal higher-order structure of proteins and decompose abnormal proteins. FANCA responds to the binding of Hsp90 by stabilizing it, and to Hsp70-CHIP by acting as a specific inhibitor of 17-AAG. The 17-AAG is a strong inhibitor of FANCD2. Hsp90/Hsp70/CHIP is a key component of protein quality management and is responsible for the regulation of FA molecular pathways. The early stage of tumor inhibition in FA patients was analyzed and compared.

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ABT1‐associated protein (ABTAP), a novel nuclear protein conserved from yeast to mammals, represses transcriptional activation by ABT1

DOI：
10.1002/jcb.20114
发表时间：
2004-11
期刊：
Journal of Cellular Biochemistry
影响因子：
4
作者：
T. Oda;A. Fukuda;H. Hagiwara;Y. Masuho;M. Muramatsu;K. Hisatake;T. Yamashita
通讯作者：
T. Oda;A. Fukuda;H. Hagiwara;Y. Masuho;M. Muramatsu;K. Hisatake;T. Yamashita

Identification and charactreization of the major Fanconi anemia gene FANCA in the Japanese population.

日本人群中主要范可尼贫血基因 FANCA 的鉴定和特征分析。