ファンコニ貧血と骨髄異形成症候群におけるゲノム不安定性の分子機構の解明

阐明范可尼贫血和骨髓增生异常综合征基因组不稳定性的分子机制

基本信息

批准号：
16021213
负责人：
山下孝之
金额：
$ 4.35万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ファンコニ貧血(FA)は高発がんを特徴とする先天性骨髄不全である。遺伝的に異なる少なくとも11群があり、このうち9群に対応するFANC分子群が同定され、共通の分子経路(FA経路)で作用することが示されている。すなわち、FANCA/B/C/E/F/G/Lを含む核内複合体の形成に依存して惹起されるFANCLによるFANCD2モノユビキチン化がDNA修復に関与すると考えられる。しかし、この分子経路の制御機構は明らかではない。我々はFANCAの核内レベルがこの分子経路の活性化を制御する重要であることを明らかにしてきた。本年度はFANCAの核内レベルを制御する要因について以下の新知見を得た。(1)FANCGがFANCAに結合してその核内への移行に対して抑制的に作用することを見出した。(2)細胞をFANCAはimportinを介する核内への輸入機構だけでなく、Crm1を介する核から細胞質への輸出機構によって制御されることを明らかにした。(3)分子シャペロンHsp90,Hsp70およびこれらと相互作用するユビキチンリガーゼCHIPは蛋白の高次構造を正常に保ち、一方で異常な蛋白を分解する「蛋白の品質管理」に重要な役割を果たすと考えられている。FANCAはHsp90の結合により安定化を受け、Hsp90の特異的阻害剤17-AAGの作用によりHsp70-CHIPによるポリユビキチン化を介してプロテアソームによる速やかな分解を受けた。また、17-AAGはFANCD2のモノユビキチン化を強く阻害した。したがって、Hsp90/Hsp70/CHIPにより形成される「蛋白の品質管理」機構がFA分子経路の制御に重要な役割を果たすことが示唆された。一方、FA患者骨髄検体を用いた解析により、比較的早期からp15/INK4Bなどの腫瘍抑制遺伝子のメチル化亢進が起こることを見出した。

Funconi贫血（FA）是先天性骨髓衰竭，其特征是癌变。至少有11个遗传学的组，其中9个已被鉴定出来，并已证明在公共分子途径（FA途径）中起作用。也就是说，据信，FANCL的FANCD2单泛素化，这是依赖于含有Fanca/b/c/e/e/f/g/l的核复合物的形成而引起的，参与了DNA修复。但是，控制该分子途径的机制尚不清楚。我们已经证明，粉谷的核水平对于控制该分子途径的激活很重要。今年，我们获得了以下有关控制fanca核水平的因素的新发现：（1）我们发现FANCG与Fanca结合，并在其转移到核中的易位作用。（2）我们已经透露，不仅通过进口核的导入机理对核中的进口机制进行调节，而且还通过核通过CRM1向细胞质的导出机制进行调节。（3）分子伴侣HSP90和HSP70以及与它们相互作用的泛素连接酶芯片被认为可以维持蛋白质的高阶结构，并在“蛋白质质量控制”中起重要作用，从而降解异常蛋白质。通过HSP90的结合稳定了FANCA，并通过HSP70-CHIP通过蛋白酶体迅速通过HSP90的特异性抑制剂17-AAG的作用来降解。此外，17-AAG强烈抑制了FANCD2的单泛素化。因此，建议由HSP90/HSP70/芯片形成的“蛋白质质量控制”机制在调节FA分子途径中起重要作用。另一方面，使用FA患者的骨髓标本进行分析表明，肿瘤抑制基因（例如p15/ink4b）的甲基化相对较早发生。