Fanconi貧血における高発癌性の機構の解明

阐明范可尼贫血的高致癌性机制

• 批准号: 08264209
• 负责人: 山下 孝之
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08264209/
• 关键词: Fanconi貧血; FAC; 細胞周期; cdc2

Fanconi anemia(FA)は、主に小児期に発症する再生不良性貧血、先天性奇形、急性骨髄性白血病をはじめとする悪性腫瘍の高率の合併を特徴とする常染色体性劣性の遺伝疾患である。患者由来の細胞は正常細胞に比べて、低濃度のDNA架橋剤により染色体不安定性や細胞周期のG2期の延長を示すという特徴を持つ。FAは遺伝的に少なくとも5つのタイプに分けられ(A-E)、このうちタイプCの遺伝子FACが1992年にクローニングされた。FACは他の遺伝子と相同性を持たず、その産物の機能は不明である。欧米においてはタイプCの頻度は約12%とされ、変異は数種類あることが報告されているが、日本人FA患者におけるFAC異常の頻度や種類はまだ不明である。そこで、私共はFACの機能の解明と日本人FA患者におけるFAC遺伝子解析を目的として研究を行っており、本年度は以下の成果を得た。(1)FACの機能…(i)細胞周期を同調したHeLa細胞において、FACの発現量はG2期に最大となり、M期に減少した。(ii)アミノ酸置換(L554P)により機能を失ったFACを持つ細胞株HSC536N細胞に正常FAC導入すると低濃度のマイトマイシンC(MMC)によるG2期の延長が抑制された(iii)細胞可溶化液を抗FAC抗体で免疫沈降後に、抗cdc2抗体でウェスタン・ブロットしたところ、FACとcdc2の結合が示された。これらの結果は、FACの機能がG2/M移行と密接に関連していることを示唆する。(2)日本人FA患者におけるFAC遺伝子異常…ゲノムDNAをPCR-SSCP法により解析を行い、15人中7人においてイントロン4の塩基置換(IVS4+4A to T)を見出した。これは、日本人にもFAC異常が稀でないことを示唆する。単一の変異のみ見出されることは興味深いが、さらに多くの症例を解析する必要がある。

Fanconi anemia (FA) は phase, small Lord に where に 発 disease す る regeneration is not benign anemia, congenital shape, acute leukaemia of sex of bone marrow を は じ め と す る 悪 sex is swollen sores の の merger を high rate, 徴 と す る autosomal recessive sex の heritage 伝 disorders で あ る. Patient origin は の cells than normal cells に べ て の, low concentration of DNA bridging tonic に よ り chromosome labile や cell cycle の G2 の extended を shown す と い う, 徴 を つ. FA は less but 伝 に な く と も 5 つ の タ イ プ に points け ら れ (A - E), こ の う ち タ イ プ C の heritage 伝 son FAC が 1992 に ク ロ ー ニ ン グ さ れ た. FAC <s:1> his cultural heritage 伝 offspring と are of the same identity を holding たず and そ the <s:1> product <e:1> function <e:1> is unknown である. Omega is に お い て は タ イ プ C の frequency は about 12% と さ れ, - different は several kinds あ る こ と が report さ れ て い る が, Japanese patients with FA に お け る FAC types of abnormal の frequency や は ま だ unknown で あ る. そ こ で, private は FAC の function の interpret と Japanese patients with FA に お け る FAC heritage 伝 son parsing を purpose と し を line っ て research て お り, below this year's は の を た. (1)FAC functions... (i) The cell cycle is を in sync with that of <s:1> たHeLa cells にお にお て て, the occurrence of FAC <s:1> is the largest at に in the G2 phase とな, and the occurrence is reduced at に in the M phase た. (ii) ア ミ ノ acid replacement (L554P) に よ り function lost を っ た FAC を hold つ に normal cell lines HSC536N cells FAC import す る と low concentration の マ イ ト マ イ シ ン C (MMC) に よ る G2 の extended が inhibit さ れ た (iii) antibody で immune cell can be melted liquid を FAC sink after に, fight cdc2 antibody Youdaoplaceholder0 たと · ブロット たと たと ろ ろ and FACとcdc2 <s:1> combined が shows された. The れら れら result する and the FAC <s:1> function がG2/M transfer と close contact に relationship <s:1> て る る る とを とを とを hint する. (2) Abnormal 伝 offspring in the におけるFAC of Japanese patients with FA... ゲ ノ ム DNA を PCR - SSCP method に よ り parsing を い, 7 out of 15 に お い て イ ン ト ロ ン 4 の salt base displacement (IVS4 + 4 a to T) を shows し た. Youdaoplaceholder2 れ, Japanese に に FAC anomaly が rarely でな でな とを とを hint する. 単 a の - different の み shows さ れ る こ と は tumblers deep い が, さ ら に く more cases の を parsing す る necessary が あ る.

项目成果

Gray Kupfer: "The Fanconi anemia polypeptide,FAC,binds to the cyclin-dependent kinase,cdc2." BLOOD. 88(Suppl.1). 436a (1996)

Gray Kupfer：“范可尼贫血多肽 FAC 与细胞周期蛋白依赖性激酶 cdc2 结合。”

Yukari Nakamura: "Severe hepatitis related to chemotherapy in hepatitis B virus carriers with hematological malignancies" Cancer. 78. 2210-2215 (1996)

Yukari Nakamura：“患有血液系统恶性肿瘤的乙型肝炎病毒携带者与化疗相关的严重肝炎”癌症。

Takayuki Yamashita: "Clinical variability of Fanconi anemia(type C)results from expression of an amino terminal truncated Fanconi anemia complementation group C polypeptide with partial activity" BLOOD. 87. 4424-4432 (1996)

Takayuki Yamashita：“范可尼贫血（C 型）的临床变异是由具有部分活性的氨基末端截短的范可尼贫血补充 C 组多肽的表达所致”BLOOD。

Takayuki Yamashita: "Differentiation inducers cause persistent activation of STAT5 and suppression of SHC/RAS/MAPK pathway in murine erythroleukemia cells" BLOOD. 88(Suppl.1). 53a (1996)

Takayuki Yamashita：“分化诱导剂导致小鼠红白血病细胞中 STAT5 持续激活并抑制 SHC/RAS/MAPK 通路”BLOOD。