Fanconi貧血における染色体不安定性と高発癌の分子機構の解析

范可尼贫血染色体不稳定和高癌变的分子机制分析

基本信息

批准号：
12213034
负责人：
山下孝之
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

Fanconi貧血(FA)は、(1)小児期に発症する骨髄機能不全と、骨髄異形成症候群(MDS)および急性骨髄性白血病(AML)の高率な続発、(2)固形腫瘍(特に口腔扁平上皮癌など)の高率の合併、(3)細胞の染色体不安定性、(4)mitomycin C(MMC)などへの高感受性を主な特徴とする常染色体劣性遺伝疾患である。遺伝的に異なる8群(A,B,C,D1,D2,E,F,G群)に分類され、このうち6遺伝子(FANCA,C,D2,E,F,G)がクローニングされた。これらの分子は、ゲノム安定性を維持する上に重要な分子経路で共同して作用することが明らかになってきた。私達は、Fanconi貧血(FA)の発症機構の解明と、その知見に基づく新しい診断法の開発、これを使用した患者病態の解析を目的として研究を行っている。発症機構の研究については、特にFA蛋白のひとつであるFANCAの機能解析のために、種々のconstructをFANCA(-)細胞に発現させ、機能との相関の解析を進めている。また、酵母twohybrid法と免疫沈降法でキナーゼやアダプター蛋白など、いくつかのシグナル伝達関連分子がFANCAと結合することを見出し、その機能的意義を解析中である。一方、診断法として、蛋白解析や、遺伝子導入による表現型補正を解析することにより、異常遺伝子を同定する方法を開発した。また、FA分子の生化学的変化の測定が新しい診断法になりうる可能性を示した。25例の患者検体でFANCA遺伝子の塩基配列を決定し、日本人に特徴的な変異を見出したが、変異の検出率は低いと考えられ、他の方法を組み合わせて遺伝子診断を行うことが必要と考えられた。

Fanconi anemia (FA) is an autosomal recessive genetic disorder that is mainly characterized by (1) high-profile secondary to myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML), (2) high-profile solid tumors (particularly oral squamous cell carcinoma), (3) chromosomal instability of cells, and (4) high-sensitivity to丝裂霉素C（MMC）等。将其分类为八个遗传不同的组（A，B，C，C，D1，D2，E，F，G），其中六个基因（Fanca，C，C，D2，E，F，G）被克隆。已经表明，这些分子在分子途径中共同起作用，这对于维持基因组稳定性很重要。我们正在进行研究，目的是阐明法科尼贫血（FA）的机制，根据发现的新诊断方法，并使用此方法来分析患者病理学。关于疾病发育机制的研究，在FANCA（ - ）细胞中表达了各种构建体，并且在FANCA的功能中分析了与功能的相关性，特别是在FACA的功能分析中，FA蛋白是FACA的功能分析。此外，酵母两杂化方法和免疫沉淀法发现，目前正在分析几个与信号相关的分子，例如激酶和衔接蛋白，例如激酶和衔接蛋白，与芬卡结合，目前正在分析这些分子的功能意义。另一方面，通过通过基因转移来分析蛋白质分析和表型校正，已开发了一种鉴定异常基因的方法。这也证明了测量FA分子生化变化的可能性可能是一种新的诊断方法。在25个患者样本中确定了粉谷基因的核苷酸序列，发现突变是日本人的特征，但是突变的检测率被认为是低的，并且认为有必要通过结合其他方法进行遗传诊断。