Fanconi貧血における染色体不安定性と高発癌の分子機構の解析

范可尼贫血染色体不稳定和高癌变的分子机制分析

• 批准号: 12213034
• 负责人: 山下 孝之
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213034/
• 关键词: ファンコニ貧血; 染色体不安定性; 骨髄異形成症候群; 白血病; 悪性腫瘍

Fanconi貧血(FA)は、(1)小児期に発症する骨髄機能不全と、骨髄異形成症候群(MDS)および急性骨髄性白血病(AML)の高率な続発、(2)固形腫瘍(特に口腔扁平上皮癌など)の高率の合併、(3)細胞の染色体不安定性、(4)mitomycin C(MMC)などへの高感受性を主な特徴とする常染色体劣性遺伝疾患である。遺伝的に異なる8群(A,B,C,D1,D2,E,F,G群)に分類され、このうち6遺伝子(FANCA,C,D2,E,F,G)がクローニングされた。これらの分子は、ゲノム安定性を維持する上に重要な分子経路で共同して作用することが明らかになってきた。私達は、Fanconi貧血(FA)の発症機構の解明と、その知見に基づく新しい診断法の開発、これを使用した患者病態の解析を目的として研究を行っている。発症機構の研究については、特にFA蛋白のひとつであるFANCAの機能解析のために、種々のconstructをFANCA(-)細胞に発現させ、機能との相関の解析を進めている。また、酵母twohybrid法と免疫沈降法でキナーゼやアダプター蛋白など、いくつかのシグナル伝達関連分子がFANCAと結合することを見出し、その機能的意義を解析中である。一方、診断法として、蛋白解析や、遺伝子導入による表現型補正を解析することにより、異常遺伝子を同定する方法を開発した。また、FA分子の生化学的変化の測定が新しい診断法になりうる可能性を示した。25例の患者検体でFANCA遺伝子の塩基配列を決定し、日本人に特徴的な変異を見出したが、変異の検出率は低いと考えられ、他の方法を組み合わせて遺伝子診断を行うことが必要と考えられた。

Fanconi anemia (FA), (1) early stage ovary syndrome, skeletal insufficiency, skeletal dysplasia syndrome (MDS), and acute skeletal leukemia (AM) L) High rate of nephritis, (2) High rate of merger of solid tumors (especially oral squamous cell carcinoma), (3) Chromosomal instability of cells, (4) mitomycin C(MMC) is a high-sensitivity disease that causes autosomal infertility. The remaining 8 groups (A, B, C, D1, D2, E, F, G) are classified as され, and the 6 remaining 伝子 (FANCA, C, D2, E, F, G) are classified as され. It is important to maintain the stability of the molecule and maintain the stability of the molecule. The explanation of Fanconi anemia (FA) and the knowledge of Fanconi anemia (FA) The diagnosis method is open to the public, and the use of the method is the analysis of the patient's pathology, the purpose of the study, and the conduct of the study. Research on the mechanism of hysteria, functional analysis of special FA protein, and functional analysis of FANCAのconstructをFANCA(-)The cells are revealed and the functions are related to the analysis. Yeast twohybrid method and immunoprecipitation methodシグナル伝がFANCA, the related molecule, and the binding, する, ことをsee, そのfunction meaning, である. On the one hand, the diagnosis method is used, the protein analysis method is used, the inheritance method is introduced, the phenotype correction method is analyzed, the abnormal inheritance method is determined, and the method is opened. The possibility of measuring the biochemical changes of FA molecules and the new diagnostic method are shown. 25 cases of patients with 検体でFANCA inherited 伝子 の塩base arrangement をdeterminationし, Japanese に特徴 な変differentを见出したが, 変The rate of abnormality is low, the method is low, and the diagnosis of other methods is necessary.

项目成果

Yamashita,T.,Nakahata,T.: "Current knowledge on the pathophysiology of Fanconi anemia : from genes to phenotypes"Int J. Hematol.. (印刷中). (2001)

Yamashita, T., Nakahata, T.：“范可尼贫血病理生理学的当前知识：从基因到表型”Int J. Hematol..（出版中）。

Futaki,M.,Yamashita,T. et al.: "The IVS4+4A to T mutation of the Fanconi anemia gene FANCA is not associated with a severe phenotype in Japanese patients."Blood. 95. 1493-1498 (2000)

二木，M.，山下，T.

Oda,T.,Yamashita,T. et al.: "A novel SH2 domain-containing protein, HSH2, may link tyrosine kinase signaling to CPC 42-regulated kinase Ack1 in hematopoietic cells"Blood. 96. 78a (2000)

小田，T.，山下，T.