癌細胞の運動性亢進におけるLIMキナーゼの機能解析

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ガン転移の機構の解明は、ガン治療において重要な課題である。これらの過程では、細胞の運動性、接着性が変化し、ガン細胞特有の変化が起こると考えられる。このような細胞形態変化や運動性の亢進は、細胞内アクチン骨格の再構築によって制御されていることが知られている。私たちは、LIMキナーゼ(LIMK)を発見し、これがRhoファミリー低分子量Gタンパク質の制御下でアクチン線維の脱重合・切断因子であるコフィリンをリン酸化し、不活性化することでアクチン骨格の再構築を制御していることを見出した。また、LIMKとは逆の働きを持つ、コフィリンの脱リン酸化酵素Slingshotを同定した。これらがガン細胞の運動性亢進に対して果たす役割について研究を行い、以下の結果を得た。1)乳ガン細胞に対するNDF刺激による運動性の亢進において、LIMK1の活性化が引き起こされることを明らかにした。同時に、細胞内コフィリンのリン酸化レベルの減少が観察された。この結果は、細胞の運動性の亢進におけるアクチン骨格の再構築に、コフィリンの活性化と不活性化のリサイクルの速度亢進が重要であることを示唆するものであった。2)M期特異的なLIMK1の活性化とコフィリンのリン酸化調節が細胞分裂時の収縮環の形成と消失に働くことが示唆された。3)LIMK1が特異的に誘導するアクチン骨格構造を解析した結果、ガン細胞に高発現し、細胞移動に重要な機能を果たすアクチン束化因子であるファシンのアクチン束形成を促進することを明らかにした。また、ファシンアクチン束のターンオーバー速度がコフィリンの活性に依存していることを明らかにした。これらの結果から、LIMK1とSlingshotの活性化の時間的・空間的制御が細胞の運動性亢進において共役して働いていることが示唆された。