がん細胞死におけるオートファジー/リソソームプロテアーゼの役割

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近年、カスパーゼ非依存性の細胞死の経路の存在が指摘され、中でも、オートファジー/リソソームカテプシン群の役割が注目されている。私達は、この点に注目して、細胞死の分子機構をラット褐色細胞腫由来のPC12細胞を用いて検討してきた結果、血清除去に基づくPC12細胞の細胞死には、カスパーゼ依存性の経路と独立して、オートファジーと、その下流でリソソームカテプシンBとD(CBとCD)で制御される細胞死の経路が存在することを示した。本研究では、CDを欠損するマウスの脳や網膜を解析した所、ミクログリアに誘導されるiNOSを介してNOによって神経細胞が死に至ることが分かった。また、CD-/-、CB-/-マウスおよびそれらの同腹の野生型マウスに低酸素-虚血負荷をかけたところ、野生型では、海馬CA1錐体細胞にオートファジーが誘導され、CDが死に行く細胞に強陽性になるが、CD欠損マウスのCA1錐体細胞は虚血/低酸素負荷に耐性になることが分かった。40分間の低酸素負荷により海馬CA1錐体細胞の死が抑制されるマウスの率は、野生型で33%であったが、CD欠損マウスでは80%であった。CB欠損マウスも同様に検討した結果、野生型よりも強く細胞死が誘発される傾向が見られたが、これと有意差はなかった。これらの結果は、私達の仮説を支持するもので、細胞死の分子機構として、オートファジーとその下流にCDが働く細胞死の経路が存在することを示唆している。