がん細胞死におけるオートファジー/リソソームプロテアーゼの役割

自噬/溶酶体蛋白酶在癌细胞死亡中的作用

• 批准号: 14028037
• 负责人: 内山 安男
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028037/
• 关键词: カテプシンD; オートファジー性細胞死; リソソーム; ノックアウトマウス; 低酸素-虚血; 海馬; CA1錐体細胞; カスパーゼ

近年、カスパーゼ非依存性の細胞死の経路の存在が指摘され、中でも、オートファジー/リソソームカテプシン群の役割が注目されている。私達は、この点に注目して、細胞死の分子機構をラット褐色細胞腫由来のPC12細胞を用いて検討してきた結果、血清除去に基づくPC12細胞の細胞死には、カスパーゼ依存性の経路と独立して、オートファジーと、その下流でリソソームカテプシンBとD(CBとCD)で制御される細胞死の経路が存在することを示した。本研究では、CDを欠損するマウスの脳や網膜を解析した所、ミクログリアに誘導されるiNOSを介してNOによって神経細胞が死に至ることが分かった。また、CD-/-、CB-/-マウスおよびそれらの同腹の野生型マウスに低酸素-虚血負荷をかけたところ、野生型では、海馬CA1錐体細胞にオートファジーが誘導され、CDが死に行く細胞に強陽性になるが、CD欠損マウスのCA1錐体細胞は虚血/低酸素負荷に耐性になることが分かった。40分間の低酸素負荷により海馬CA1錐体細胞の死が抑制されるマウスの率は、野生型で33%であったが、CD欠損マウスでは80%であった。CB欠損マウスも同様に検討した結果、野生型よりも強く細胞死が誘発される傾向が見られたが、これと有意差はなかった。これらの結果は、私達の仮説を支持するもので、細胞死の分子機構として、オートファジーとその下流にCDが働く細胞死の経路が存在することを示唆している。

In recent years, the existence of independent cell death pathways has been criticized and highlighted in the media. The results of the study on the molecular mechanism of cell death in PC12 cells showed that serum removal was responsible for cell death in PC12 cells, and that there was a pathway independent of cell death in PC12 cells, and that there was a pathway independent of cell death in PC12 cells. In this study, we found that the expression of iNOS was induced by the expression of CD in neurons. CD-/-, CB-/-, CD-/-, CB-/-, CB-/-, CB-, CB-/-, CB-/-, CB-, CB-/-, CB-, CB-, 40 minutes after hypoxin loading, CA1 pyramidal cells in hippocampus were inhibited by 33% of wild-type cells and 80% of CD deficient cells. As a result of the same examination of CB deficiency, the tendency of wild-type to induce strong cell death has been observed, and this is not the case with intentional differences. The results of this study support the understanding that cellular molecular mechanisms exist and that cellular pathways exist.

项目成果

Kametaka S, Shibata M, Moroe K, Kanamori S, Ohsawa Y, Waguri S, Sims PJ, Emoto K, Umeda M, Uchiyama Y.: "Identification of phospholipid scramblase 1 as a novel interacting molecule with β-secretase (β-site amyloid precursor protein (APP) processing enzyme

Kametaka S、Shibata M、Moroe K、Kanamori S、Ohsawa Y、Waguri S、Sims PJ、Emoto K、Umeda M、Uchiyama Y.：“将磷脂扰乱酶 1 鉴定为与 β-分泌酶（β-位点）新型相互作用的分子淀粉样前体蛋白 (APP) 加工酶

Koike, M., Shibata, M., Ohsawa, Y., Nakanishi, H., Koga, T., Kametaka, S., Waguri, S., Momoi, T., Kominami, E., Peters, C., Figura, K.von, Saftig, S., Uchiyama, Y.: "Involvement of two different cell death pathways in retinal atrophy of cathepsin D-defici

小池 M.、柴田 M.、大泽 Y.、中西 H.、古贺 T.、龟高 S.、和栗 S.、桃井 T.、小南 E.、彼得斯 C.、

Waguri, S., Dewitte, F., Borgne, R., Rouille, Y., Uchiyama, Y., Dubremetz, J.F., Hoflack, B.: "Visualization of TGN to endosomes trafficking through fluorescently labeled MPR and AP-1 in living cells"Mol.Biol.Cell. 14. 142-155 (2003)

Waguri, S.、Dewitte, F.、Borgne, R.、Rouille, Y.、Uchiyama, Y.、Dubremetz, J.F.、Hoflack, B.：“通过荧光标记的 MPR 和 AP-1 对 TGN 进行内体运输的可视化

Kawane, K., Fukuyama, H., Yoshida, H., Nagase H., Ohsawa, Y., Uchiyama, Y., Nagaya, S.: "Impaired thymic development in mouse embryos deficient in apoptotic DNA degradation"Nature Immunology. 4. 138-144 (2003)

Kawane, K.、Fukuyama, H.、Yoshida, H.、Nagase H.、Ohsawa, Y.、Uchiyama, Y.、Nagaya, S.：“凋亡 DNA 降解缺陷的小鼠胚胎胸腺发育受损”《自然免疫学》。

Shibata, M., Koike, M., Waguri, S., Zhang, G., Koga, T., Uchiyama, Y.: "Cathepsin D is specifically inhibited by deoxyribonucleic acids"FEBS Letters. 157. 281-284 (2002)

Shibata, M.、Koike, M.、Waguri, S.、Zhang, G.、Koga, T.、Uchiyama, Y.：“组织蛋白酶 D 被脱氧核糖核酸特异性抑制”FEBS 快报。